中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2018

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2019年 9月25日-27日 | 上海世博展览馆

颠覆动物实验,芯片器官替“渐冻人”试新药

2018-10-24

器官芯片作为近年发展起来的一门新兴技术,曾在被2016年达沃斯论坛列为“十大新兴技术”之一,其并不是利用硅电子芯片进行人体器官模拟的模拟器,而是含有真正人体活体细胞的生物芯片,换句话说,器官芯片不是创造人类整个完整器官,而是仿真人体器官中的最小功能单元,实现药物或化学物质在非活体环境中,研究活体环境的交互反应,其在新药测试、干细胞研究、组织器官发育和毒理学预测等领域具有重要应用前景。

其中,药物测试是目前器官芯片应用比较广的一个领域,有科学家表示,这一点对动物试验的改变将是颠覆性的。一直以来,人们都是通过动物来试药,暂且不论用动物做药物测试是否人道。从实验准确性的角度来讲,尽管动物与人类共享的基因比例高达99%,但剩下的1%,仍然会造成极大的变量,从而导致两个物种之间产生巨大的生理差异。同一种药物,在动物体内和人体内的反应可能是截然不同的。即便是极小的表达差异,也会随着药物研发进程的推进而被不断放大,最终导致整个项目的失败。

近日,美国麻省理工学院(MIT)的一个团队在《科学进展》发表了一篇研究文章,该文章称,他们通过一种在微流控芯片上制作神经和肌肉组织的3D模型的方法,借助这种“芯片器官”,观察到了健康神经元与“渐冻”神经元的惊人差异,并试验了两款仍在临床测试阶段的新药。

今年3月,著名物理学家和宇宙学家史蒂芬·霍金的离世,让其与之抗争55年的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),再次受到世人关注。这种俗称“渐冻症”的疾病,事实上是一种侵犯脊髓、脑干、大脑运动神经元的慢性进展性疾病,支配肌肉运动的神经元因为人类尚不明确的原因慢慢变性、损害、死亡,肌肉也因此慢慢失去运动能力,直到死亡。因为这些功能随着疾病进展逐渐丧失,身体如同被逐渐冻住一样,故患者被称为“渐冻人”,平均存活时间仅为3年至5年。

ALS非常罕见,10万人中大约有4人至6人可能罹患这种疾病。其中,绝大部分患者都是成年以后发病,该病病因至今不明,部分病例被认为可能与遗传及基因缺陷有关。虽然发病率很低,但ALS对病人的生活质量及生命构成很大威胁,目前也没有效果明显的临床用药。但是,科学家们一直在研究延缓渐冻症患者病情发展的方法。

在不断的研究中,科学家们发现运动神经元和肌肉细胞之间的连接处,即肌肉神经接头,是模拟“渐冻症”的关键。数十年来,科学家们受限于2D模型结构。

2016年,MIT机械和生物工程教授罗杰·卡姆(Roger Kamm)团队用微流控芯片技术首次做出了鼠类肌肉神经接头的3D模型。这是一种在微米尺度的芯片中模拟人体环境,集成基本操作单元,自动完成分析全过程的技术。

他们将神经元和肌肉纤维分置于芯片上相邻的两个隔室内。神经元会逐渐延展出常常的神经突,最终与绕在两个柔性柱子上的肌肉纤维连接,这些神经元用光遗传技术编辑过,能在光照控制下刺激肌肉收缩。通过观察两个柔性柱子的位移情况,研究人员就能测量肌肉收缩的力度。

在此次发表的成果中,卡姆团队用人类神经元与肌肉细胞进行代替。这些神经元一部分由健康人群的诱导性多能干细胞(iPSCs)分化而来,一部分由散发性ALS患者的诱导性多能干细胞分化而来。

实验结果显示,“渐冻症”组的神经元生长神经突的速度更慢,也无法与肌肉纤维建立强有力的连接。此外,神经元退化和肌肉细胞死亡的数量也更多,两周之后,ALS运动神经元对肌肉建立起的控制力,仅有健康神经元的四分之一。

展示“芯片器官”能有效模拟“渐冻症”之后,卡姆团队开始探索这个模型的试药能力。

研究选择了两款仍处于临床测试阶段的新药雷帕霉素(Rapaycin)和伯舒替尼(Bosutinib)。在“芯片器官”上模拟的结果显示,两款药物都能帮助肌肉在运动神经元的刺激下收缩,并提高神经元的存活率。更重要的是,两款药物各自穿透血-脑屏障(毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障)的能力有限,但同时施用时均能有效地穿透屏障。

目前,卡姆团队正在与当地的生物技术企业合作,计划收集1000名“渐冻人”的诱导性多能干细胞,在“芯片器官”上进行大规模药物试验。