中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2018

专注于为医疗器械研发与生产服务

2018年 9月26日-28日 | 上海世博展览馆

生物医用材料前沿领域研究现状及发展

2017-03-08

生物医用材料赋予了材料全新的功能——对生物体进行诊断、治疗、修复,其选材领域广泛、组织结构多变,能够有效地满足临床个性化与多样性需求。它的发展综合体现了材料学、生物学、医学等多领域交叉科学与工程技术水平,同时也是生物技术和生物医学工程的重要基础。随着科技的发展、资本的注入,以及人类对自身健康的关注度随经济发展提高,生物医用材料产业将进入高速发展阶段。


2015年全球生物医用材料的直接和间接市场总额可达60亿美元,年贸易额复合增长率达17%,已成为世界经济的支柱性产业。然而,生物医用材料产业的发展与相关领域先进技术的支持、强大的经济实力以及临床应用的要求密不可分。生物医用材料产品和相关技术具有更新换代速度快、科技含量高的特点,不断的技术创新和升级是其生存和未来发展的基础,只有拥有了先进的技术才能确保其产品的先进性和市场的垄断地位。现有的生物医学材料应用已取得了一定的成绩,但是面对临床应用表现出来的生物相容性差、使用寿命短及长时间功能缺失等问题仍无法解决,更是无法满足当代临床医学对组织及器官修复、个性化和微创伤治疗的需求。赋予材料全新的生物结构与功能活性,使其具有良好的生物相容性、生物安全性及复合多功能性,已成为生物医学材料发展重要的方向。前沿领域主要集中表现在:具有诱导组织再生生物功能的新型医用材料及植入器械;新型植入人体内材料及器械;生物活性物质传递系统的载体材料及器械;医学分子诊断及生物分离系统的材料及器械;纳米生物医用材料与器械及软纳米技术等。针对生物医用材料前沿领域中不同方向的需求,涌现出一批具有代表性的生物医用材料。其材料本身具有较好的生物相容性及特殊的尺寸结构,能够满足临床需求,并能进一步通过生物技术修饰、合成方法改进及其他科学手段被赋予新的生物功能及活性,应用于不同疾病的治疗当中,并逐步推向市场。

一、无机金属类材料

目前,热点的无机金属类材料包括:上转换材料、金纳米颗粒、氧化铁颗粒被广泛应用于生物成像、药物载体、疫苗佐剂以及新型肿瘤治疗方法等领域。

稀土掺杂上转换发光纳米粒子(Up-conversion Nanoparticles, UCNPs),是具有非线性上转换发光性质的材料,可以将能量较低的长波辐射转化为能量较高的短波辐射。与传统的通过下转换过程发光的有机染料和半导体量子点等相比,UCNPs具有激发光组织穿透深度大、光学性质稳定、荧光背景低、不易漂白等特点。近年来,UCNPs在生物标记、多模成像、光动力治疗、药物输运等生物医学领域展现出较好的应用前景。在《Nature Material》最近的一篇文章报道,研究人员将2种不同激发波长的光动力治疗药物装载于上转化核壳结构中,用于肿瘤成像与光动力治疗(Photodynamic therapy)。当近红外光(900 nm)照射肿瘤富集部位时,一种光动力治疗药物被激发的同时上转换材料吸收近红外光放出另一种较短波长的光,激发第2种光动力治疗药物。从动物实验表明,无论是静脉注射(链接靶向基团)还是瘤内注射,这种机遇上转换的诊疗一体化体系都表现出明显的抑制肿瘤生长效果[1]。但是,上转化材料仍存在的量子产率较低、对组织细胞有损伤等缺点,制约了其向临床应用的发展。科学家们致力于通过不同抗体修饰及蛋白壳的包裹,来有效地解决上述缺点,加速推动上转换材料应用于临床诊断和治疗。

金纳米颗粒(Au Nanoparticles, Au NPs)的生物应用已有多年历史,近些年所发现的光响应性拓展了其在生物医学领域的应用范畴,越来越简单的制作工艺使得其大规模生产成为可能。利用Au NPs的表面等离子共振特性,当一定功率的近红外光(Near-infrared radiation,NIR)照射到含有Au NPs的细胞或者动物组织时,由于纳米球间共振产热使得肿瘤组织/细胞凋亡,从而达到光热疗治疗肿瘤的目的。美国马里兰大学的聂志宏和NIH的陈小元老师开发了一种两亲性高分子修饰的纳米金粒子亲疏水自组装体系:亲水疏水嵌段高分子修饰的Au NPs可以在不同条件下组装成囊泡结构,大大增加自组装体系的体积,拉近Au NPs之间的距离,使得其光热疗效果大大提升;同时,采用了较小粒径的Au NPs,使得热疗介质更容易排出,安全性得到保证[2]。随着研究的不断深入,人们不再满足于普通球形的金纳米粒子,制备不同形貌的金纳米粒子、纳米棒、空心纳米球、纳米笼等,并赋予其不同的生物功能也成为研究热点[3],将其应用到肿瘤治疗、纳米栽药及抗菌杀毒等。尽管如此,目前还没有足够的证据证明纳米金在人体使用是绝对安全的。

氧化铁磁性材料可以用于高效的磁靶向载药系统,将药物定向传输到病灶部位,提高药物的局部浓度,减少对正常组织的毒副作用。磁性能(饱和磁化强度和磁各向异性)是氧化铁的核心性能,主要由材料的晶体结构、形貌及粒径尺寸决定。宏观磁性材料具有很强的退磁能,而当粒径减小到临界值时,纳米粒子成为单磁畴材料。当单磁畴材料的粒径进一步缩小(超顺磁临界尺寸),热扰动能与总磁晶各向异性能相当,粒子的磁矩将不断地从一个易磁化方向反转到另一个易磁化方向,这里磁矩发生反转的平均时间间隔为弛豫时间。而正是这些具备超顺磁性的氧化铁纳米粒子近年来越来越多地作为新型核磁共振成像造影剂(Magnetic Resonance Imaging,MRI),即利用生物体中水的氢核在外加磁场中产生不同的射频信号表征病灶的方法。超顺磁氧化铁被证明可以显著减少目标部位氢核的T1(自旋-晶格弛豫时间,纵向弛豫时间)以及T2(自旋-自旋弛豫时间,横向弛豫时间),从而加强病灶部位与正常组织的对比度,达到造影剂的目的。

中国科学院化学研究所高明远课题组发现3.6 nm的氧化铁纳米球表面修饰方式对饱和磁化强度有很大影响。以PEG为修饰高分子,研究发现配基与氧化铁结合的越紧密(化学共价结合),其磁饱和强度越高。在体内试验中发现,注射后共价键结合的纳米氧化铁大大提高了弛域效应,这为今后对于高效纳米氧化铁MRI造影剂的制备有重要的指导意义[4]。近日,《Nature Nanotechnology》刊登了1篇文章,研究者利用偶联AD蛋白抗体的纳米氧化铁,通过滴鼻的方式成功绕过血脑屏障,通过MRI实现对阿兹海默AD蛋白寡聚体的特异性成像,为人们对抗阿兹海默症提供了早期诊断病灶的参考依据 [5]。同时,由于氧化铁颗粒的特殊结构,作为药物载体,包裹治疗药物,达到诊断成像和治疗的一体作用。

虽然无机金属类材料具备上述优势,但是其生物安全性以及代谢途径依然不清楚,若想将其大规模的推向临床应用仍需要进行系统的毒理学研究。科学家们认为可以寻找相应的稳定放射性元素对其体内分布以及代谢情况进行宏观考察,看其是否会发生肝聚集,并且探究肾小球清除的临界半径,同时也应当从微观角度探究无机纳米金属粒子胞内代谢途径,进一步考察其生物安全性。

二、碳材料

碳是自然界中最广泛存在,与人类关系最为密切的元素之一。其特有的电子分布和成键轨道使得碳材料家族成员众多,存在多种同素异形体,形态各异,并具有奇特的物理化学性质。开发这些新型碳材料在生物医药方面的应用具有重要的科学研究意义和实际应用价值。

富勒烯,化学式为C60,是由60个碳原子组成的具有高度对称性的球状中空结构。其中它的表面由20个六边形和12个五边形构成,分子直径约为0.71 nm,属于零维结构碳材料。

C60分子中含30个彼此共轭的双键,整个笼完全由近似sp2杂化的碳原子组成,因而C60分子具有缺电子芳香烃的一些性质,可以发生氧化还原反应、亲核加成反应、亲电加成反应、烷基化反应等一系列化学反应,根据需要接上多种基团,成为药物设计的理想基体。由于富勒烯的结构具有很高的对称性,它特殊的π-电子体系具有较小的重组能,这使得它拥有较强的接收电子能力,可以作为优良的电子受体。这一特性使它极易与游离基发生反应,其良好的自由基清除的能力可以应用于处理侵入的病原体导致产生游离基的相关病例。除此之外,由于富勒烯独特的笼型结构,其内腔中更可以嵌插金属或是其它小分子物质,在肿瘤造影和药物负载上都有潜在的应用价值[6]。由于富勒烯本身粒径非常小,因此可以通过体内的某些生物屏障,更深入地抵达一些常规药物所不能到达的病灶,在作为药物递送方面也具有一定的潜力。但是由于C60疏水性强,几乎不溶于水,也不溶或微溶于多数极性溶剂,使其应用受到了很大限制。因此将富勒烯球进行化学修饰等表面改性使之具有水溶性是研究其生物学效应的首要前提。

碳纳米管(CNTs)具有优异的电学、热学和机械性能,自发现以来便成为研究和应用最多的碳材料。目前CNTs主要还是通过电弧放电法和气相沉积法合成,由一系列碳原子经sp2杂化形成的六棱形结构经单层或多层同心卷曲成中空、无缝的圆柱体。根据管壁层数的差别可以将碳纳米管分为单壁碳纳米管(SWCNTs)和多壁碳纳米管(MWCNTs)。相对于具有稳定结构的单壁碳纳米管,多壁碳纳米管由于存在结构缺陷,稳定性不如单壁碳纳米管,但更易于进行化学修饰。由于碳纳米管的长度一般在微米量级,相对其直径而言比较长,因此被认为是一种典型的一维纳米材料。碳纳米管具有独特的中空结构和纳米管径,能够为药物或生物特异性分子提供了有利的空间,因此药物递送也成为它在生物医药领域的研究热点。通过表面共价修饰,可以构建集siRNA干扰、靶向分子及负载抗癌/抑菌药物分子与一体的多功能载体。

与此同时,利用碳纳米管自身结构的π-π堆积及静电相互作用还能吸附芳香类疏水药物或DNA质粒。除此之外,碳纳米管在近红外的光吸收特性及它自身的高强度和韧性,使其在肿瘤热疗和组织工程中也有很大的应用潜力。

石墨烯是由碳原子以sp2杂化轨道呈蜂巢晶格排列构成,其排列形式与单层石墨类似。基本结构单元为苯六元环,每个晶胞由2个碳原子组成,原子间作用力强,结构非常稳定。由于单层石墨烯的理论厚度相当于一个碳原子直径(0.335 nm),因此它也是目前发现的最薄的二维材料。石墨烯由于其一系列独特的性质,在生物医学领域受到极大的关注:石墨烯特殊的单原子层结构,使得它具有超大的比表面积,可以实现对抗体、DNA、蛋白等生物大分子的高效负载,或是通过共价/非共价作用对2个表面实现特定分子的修饰;其次,它表面π-π堆积产生的疏水作用使其在难溶药物(特别是一些非水溶性的抗癌药物)的吸附和运载方面具有很大的潜质;另外,可以在它的片层中插入各种分子,进一步拓展它的应用;由于石墨烯在近红外有较强的光吸收,因此也被作为作为光热试剂用于肿瘤的光热治疗;除此之外,利用石墨烯表面π-π堆积吸附光敏剂,用于光动力治疗也是癌症治疗的一个研究方向。由于原始的石墨烯分散性较差,易于聚集,不利于后续的应用研究。将石墨烯进行氧化后可以提高其分散性和溶解性,并且兼具良好的生物兼容性,因此被更多地运用于生物医药方面。通过在氧化石墨烯表面进一步引入羟基(-OH)、羧基(-COOH)、氨基(-NH2)等新的基团,还能够赋予它新的物理化学性质,并便于后续的靶向修饰和药物偶联。

碳点是近几年来出现的一种新型荧光碳纳米粒子,形貌近似球型且直径一般小于10 nm。和多数碳材料类似,碳点大多也具有sp2杂化的骨架结构,表面带有大量碳的含氧基团。碳点在紫外区域光谱吸收较强,然后强度逐渐减弱至可见光,此特征与半导体的吸收特征相一致,所以从一定程度上来说碳点属于半导体材料。碳点的荧光性能是其最突出的性质之一。传统的有机荧光染料在激光的持续照射下很容易发生淬灭,而碳点则具有荧光强度高,耐光漂白,荧光寿命长的优势,并且它的发射光谱宽且连续,能实现一元激发和多元发射。

目前研究表明,碳点具有良好的水溶性和低毒性,生物相容性较好。基于这些性质,未来碳点有望成为一种理想的荧光探针,代替传统的有机荧光染料,在生物成像、生化分析检测、药物载体等研究中将发挥重要作用。

纳米钻石是一类在结构上类似钻石的碳质晶体。虽然纳米钻石的研究一直到近几年才开始逐渐被广泛关注,但其实早在几十年前它就已被科研人员发现。目前纳米钻石的制备方法主要是通过密闭容器爆炸含碳前体物质最终得到纳米钻石,此外还有通过催化还原以及气相沉积合成的方法。根据氮原子在晶格中的聚集状态又可将 type I 型含氮钻石分为 type Ia 型(聚集态)和 type Ib 型(分散态)。其中,type Ib 型纳米钻石在制备的时候由于高能量的粒子光束照射以及热退火,会造成氮原子附近的一个位点空缺,形成带负电的氮原子-缺陷(N-V)中心。该缺陷中心在560 nm处有很强的吸收峰,在700 nm处发射较强的荧光,并且其荧光不易产生淬灭。利用这种近红外荧光特性可以很好的避免细胞的自发荧光(400~550 nm),对于活细胞以及体内成像都具有非常大意义。而对于那些没有荧光特性的NDs也可以通过表面修饰荧光基团,实现体内的成像和示踪。

三、高分子材料

在生物医学领域的应用中,高分子材料按照其在机体中的代谢水平可以分为不可降解材料和可降解材料。可降解材料因其兼具生物相容性和可降解性,在生物药物载体领域扮演着至关重要的作用。目前最为常用而且应用最为广泛和成熟的高分子材料有聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、壳聚糖(Chitosan)、白蛋白等。

聚乳酸是以发酵产物乳酸为原料制备出来的聚合物,具有优良的生物相容性和生物降解性,PLA在体内代谢最终产物是二氧化碳(CO2)和水(H2O),中间产物乳酸是体内正常糖代谢的产物。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)由乳酸和羟基乙酸2种单体随机聚合而成,同样是一种可降解的功能高分子有机化合物,具有良好的生物相容性和成囊/成膜的性能,其降解产物是人体代谢途径中的乳酸和羟基乙酸,没有毒副作用。PLA和PLGA已在美国通过FDA认证,被正式作为药用辅料收录进美国药典,广泛应用于皮肤移植、伤口缝合、体内植入、药物包埋和控释等生物医学领域。近年来,应PLA及PLGA在骨科材料及药物控释制剂方面的产品开发及性能要求,已经制备出超高分子量的生物可降解聚乳酸(PDLLA)材料和具有特定组成和结构、降解速度可控的PLA及共聚物,同时拓宽了其在抗癌化疗用药、多肽、疫苗制剂上的应用。

壳聚糖是由葡糖胺单元和N-乙酰基葡糖胺单元通过β-1, 4糖苷键组成的多糖,是甲壳素(Chitin)脱乙酰基的产物。壳聚糖是自然界中少见的带正电荷的多糖,具有聚阳离子的性质,因此可以和细胞表面带负电的基团相互作用,与细胞发生非特异性吸附,从而有利于细胞在壳聚糖材料表面的黏附。壳聚糖降解产物为单糖体,对生物体尤其对体内细胞基本无毒害作用;对生物降解速度的控制也可以进一步通过分子量、对氨基的乙酰化比例和交联程度的调节来实现。伯胺是壳聚糖分子上的活性基团,通过对其改性,可以赋予壳聚糖更多的特性和功能。比如壳聚糖经过巯基改性以后,有着出色的生物黏附性;对壳聚糖进行羧基化改性,可以增加其吸湿保湿性、抗菌和抗氧化等生物性能,从而拓展了其在化妆品、食品和生物医药领域的应用。

人血清白蛋白(Hunman Serum Albumin,HSA)是一个相对分子质量为66 500的球形蛋白,包含585个氨基酸,其中35个半胱氨酸形成17个二硫键,剩余一个巯基残基。与其他一般蛋白相比,它在pH=4~9的范围内均可以稳定存在,在60 ℃下加热10 h都不会失活,同时耐有机溶剂。HSA可以通过脱溶剂和高压均质的方法制备出粒径均一、稳定分散的纳米颗粒,以此作为药物载体不仅具有优越的生物相容性和降解性,而且可以利用HSA与很多药物较强的结合能力来提高药物的装载率。HSA作为人体血浆内最丰富的一种蛋白,容易被肿瘤细胞摄取,以维持其其活跃的增殖能力。因此,载药HAS纳米颗粒进入体内后,就可以借助肿瘤组织部位的EPR效应在肿瘤组织部位蓄积,同时利用肿瘤细胞表面高表达的白蛋白受体(pg60)进入肿瘤细胞内,是一种较为理想的化疗药物载体。目前临床上已经基于白蛋白开发了紫杉醇注射制剂Abraxane®,用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌,可以有效地避免传统紫杉醇注射制剂中有机溶剂引发的副作用。该制剂2005年已在美国上市,目前全球上市国家已经接近40个,2008年仅在美国的销售额就达到了3.35亿美元,并且增长十分迅速。一旦该药物在今后被批准适用于其他癌症类型,其市场占有份额将进一步扩张。

四、仿生材料

天然生物材料经历几十亿年进化,大都具有最合理的宏观与微观的完美结构。简单的如蛛丝、骨骼和贝壳等,其组成相对单一,但通过精细组合形成的特殊结构,能够具有许多独有的特点和最佳的综合性能;复杂的如细胞、器官和智慧生命等生物机体,能够依靠近乎完美的生物结构和及其繁复却高效的分子调控机制实现各种生理功能。受自然界各种生物近乎完美的功能、结构的启示,材料学和工程学等学科领域的人们已经通过仿生技术在生物医学和工程技术实践之间架起了一座桥梁。通过对机体形态学和内源性功能成分的模仿,这些仿生材料不仅能与机体内部环境实现完美的兼容,更为重要的是能够获得其仿生对象的特征性质,在生物医药领域展示出了广阔的应用前景。

五、结语

生物医用材料前沿领域研究正在取得重大进展,这一进展将推动先进技术水平的提升,从而拓展并推动其临床应用,带动产业发展。与此同时,相关研究内容预示着我国在生物医用材料的前沿领域研究中处于领先水平,已经掌握了先进生物医用材料相关的关键技术。但是,研究成果与产品的后续研究及产业化的衔接尚有欠缺,成熟的接轨机制贫乏,资金实力不强,资助渠道单一,更缺少风险投资的参与,这都将成为制约生物医用材料未来发展的重大问题。我国未来应加大研发和资本投入力度,打通前沿领域中的热点材料从研发、应用到产业化的完整路线,为加快解决临床需求提供一种全新的思路,更好地促进生物医用材料产业化持续稳定快速发展。

来源:新材料产业