中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2018

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2018年 9月26日-28日 | 上海世博展览馆

医疗灭菌方法评估及其对电子设备的影响规划

2017-07-24

本文将简要介绍当今生产中使用广泛的物理、化学及辐射方法,每种方法的优势和注意事项,以及集成电路(IC) 制造商提供的新技术,这些新技术能够克服上述灭菌方法在此之前可能对电子设备造成的屏障。


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我们首先从灭菌的定义开始。对于医疗设备,灭菌是减少设备表面致病生物( 例如病毒、细菌、朊病毒、霉菌、原生动物) 的过程。刺入或以其它方式接触已消毒的人体部位的设备具有很高的疾病传播风险,所以规定的低无菌保证水平(SAL) 要求至少低于微生物数量的10-6或百万分之一,基本上为0。需要澄清的是,这不是实际应用中直接测量的目标,而是正确执行已知的灭菌方法后剩余活菌的概率估计。虽然每种方法各有自身的优势和弊端,但都能达到SAL的针对性要求。

物理法——高压灭菌器灭菌

虽然物理灭菌方法有多种( 例如蒸汽、闪蒸汽和干热),在叫做高压灭菌器的设备中使用高温和高压的方法是能够承受该过程的医疗设备中使用最广泛的物理方法。

高压下的高温蒸汽( 高压灭菌器)具有成本低、易实施、无毒以及整体功效高等特点,是医疗设备灭菌中最常用的方法。高压灭菌器通过加压的真空室,将目标直接或间接( 通过产品封装或包装) 暴露于高温蒸汽和压力,经过规定的时间周期实现灭菌。尽管可根据物体材料( 例如金属、橡胶或塑料) 以及物体是否封装或包装来改变温度和时间,但常见的两种温度是121° C 和132°C,暴露时间在4 到30分钟之间,再根据需要加上30分钟或更短的干燥时间。长期处于湿热环境,造成酶和结构蛋白发生不可逆的凝结和变性,从而杀死微生物,而压力的升高则加速了这一过程。通过充足预清洗以及坚持适当的温度和压力循环,高压灭菌器能够非常可靠的灭活所有的病毒、细菌、真菌和原生动物。

高压灭菌器非常适合并被推荐用于高危险性和中危险性的设备,这些设备足以承受灭菌使用的高温和高压蒸汽,压力和温度可分别达到3.5个大气压和+148°C。使用高压灭菌器的典型案例包括重复使用外科仪器、呼吸治疗机和麻醉设备。

然而,有些电子设备即使已经采取了适当包装来抵御潮湿,但仍然需要注意高温。特别是嵌入式电池如果暴露在高温环境,预期寿命会大大缩短。此外,采用传统浮栅技术的存储器件(例如EPROM、EEPROM及闪存) 同样对高温非常敏感。由于这种敏感性,准备多次通过高压灭菌器的存储器可能需要定期刷新(重新编程) 存储的数据,以便恢复浮栅上的满电荷,从而重复使用。当然,如果设备的数据手册指出数据能够在+125°C 或更高温度下保留10年,则无需担心。

化学法——环氧乙烷(ETO) 灭菌

多种用于为设备灭菌的化学方法对温度、湿度和/ 或辐射的升高是比较敏感的,包括环氧乙烷(ETO)、二氧化氯(CD) 气体、过乙酸蒸汽、过氧化氢蒸汽(VHP®),以及过氧化氢气体等离子。化学方法的工作原理都比较相似:一般包括3至5个处理阶段( 例如预处理、曝光和通风),要求目标设备的包装具有较好的渗透性,以便灭菌气体与设备表面充分接触。自上世纪50年代以来,ETO已经成为为嵌入式电子医疗设备灭菌的最主要化学方法。需要说明的是,以上所列的化学方法并非全部都得到FDA批准可在医疗设施内使用( 包括一些ETO变体)。

ETO是一种烷化剂,可以破坏微生物的蛋白质、DNA和RNA,有效地阻止其在暴露的设备表面上生长或繁殖。灭菌周期包括5个阶段( 即温度预处理和加湿、气体导入、曝光、抽空,以及空气冲洗),曝光时间通常为2至3个小时,温度从37°C上升至63°C。完成曝光后,需要额外在60°C 下停留8至12个小时,以对有毒残余物进行机械通风。虽然也可以进行室外通风,但通常需要长达7天才能完成。与所有化学方法一样,ETO具有复杂的工艺验证要求。在产品发布之前,为确保达到SAL目标,通风后通常进行微生物污染测试。

对于对蒸汽或辐射灭菌法敏感的医疗设备,ETO是一种有效的替代方案。然而,选择ETO时应考虑其不利影响。从电子设备的角度来讲,含有嵌入式电池的设备可能不能承受排空和通风阶段产生的真空状态。除此之外,气体本身也是易致癌、极易爆炸的。此外,相对于高压灭菌法和辐射法,ETO灭菌法的预处理、排空、隔离通风以及验证等多个阶段也明显增加了OEM的上市时间。

电离辐射法

γ辐射灭菌:自上世纪60年代引入γ辐射以来,辐射法已经成为许多领先的医疗设备制造商首选的大批量生产中的灭菌方法,被广泛用于对辐射照射不太敏感的产品( 例如注射器、针头和导管)。这主要是因为相对于低温化学方法,辐射法具有多功能性、可靠性、经济性等优势。然而,电离辐射法不是FDA批准可直接在医疗设施内使用的选项,通常由外包的加工企业执行。从这些辐射法中吸收的能量,被称为吸收剂量,以国际单位(SI) 格雷(Gy) 表示,其中1 Gy =100rad。

γ辐射法利用放射性同位素源(钴60) 放射出高能光子(γ射线),打破酶和DNA等重要细胞成分的共价键,造成微生物直接死亡或者消除其进一步繁殖的能力。辐射照射的影响是累积性的,杀死最耐药微生物所需的最小剂量为18kGy,而医疗行业应用的标准剂量大于25 kGy。


过程本身包括将被灭菌产品装入到包装箱或输送带,无需考虑特殊包装、包装密度或预处理要求,因为γ射线具有高穿透性和相对较宽的发射角。然后运送这些包装箱通过一个严密隔离的房间,使其在一定时间周期内从多个角度暴露在辐射源下。大多数加工设施支持10kGy/小时左右的剂量率,所以总照射时间一般小于3小时;由于不存在残留放射性问题,所以无需进行其它处理(例如通风、隔离或校验)。辐射程度由传输带上的放射量测定器负责记录。由于不存在残留放射性问题,照射后的产品能够立即运出并交付客户,相对于物理和化学方法,大大缩短了上市时间。

γ辐射除了对活细胞存在影响外,对聚合物(例如PVC) 和半导体也存在负面影响。有些化合物会因为辐射而变硬或变得易碎,也可能存在变色等其它影响。对半导体产品来说,其影响因剂量水平和照射率而异。极端情况下,如果在几秒到几分钟内接受的总电离照射大于50Gy,会直接造成半导体材料的性能退化。然而,这种照射率水平已经高于例如钴60等标准γ源的能力。

对于γ辐射, 半导体产品需要注意的事项包括电荷累积以及对采用浮栅技术的非易失(NV) 存储器( 例如EPROM、EEPROM和闪存) 的不利影响。即使是较低水平(例如10kGy) 的辐射照射,也会造成N或P沟道MOS栅源阈值电压(Vth) 的升高或降低,同时造成栅极绝缘层( 结) 以及源极和漏极之间的漏电流增大,进而可能造成器件在照射后立即失效。但是,电荷累积是暂时的,会随时间逐渐消散,通常为照射后数天到几周时间。对于NV 浮栅存储器,相同水平的辐射可能随机扰乱或擦除编程数据,使这些类型的存储器不能支持γ辐射灭菌之前的工厂编程。鉴于以上原因,对于要求在生产灭菌之前进行工厂编程数据( 例如身份识别、工艺特性或工作参数) 的应用,应该考虑采用特殊设计的器件,例如Maxim Integrated 的DS28E80 可编程NV 存储器,可承受高达75kGy 的γ 辐射。

电子束(E-beam) 灭菌:电子束灭菌使用密集的、高能量的电子束,由包括阴极、栅极和阳极枪集成的加速器产生。电子枪通过磁光系统进行触发并灵活对焦,可以产生连续或脉冲电子束。为达到医疗灭菌所需的穿透力,必须提供3MeV至10MeV的能量,该能量可以产生极高的放射量率,以kGy/秒计量。传送机将目标设备运送穿过电子束,照射的影响与γ 辐射相似,也是破坏细胞DNA、使微生物直接死亡或丧失繁殖能力。然而,电子束的发射光较窄,不具有与γ 射线同等的穿透力,所以必须考虑包装密度和照射角,使得电子束更适合低密度、统一规则的产品( 例如小型传感器、电缆和导管)。此外,由于电子束的放射量率极高,在数秒或几分钟内便可实现灭菌,使其成为速度最快的灭菌方法,但必须严格限制照射时间,避免累积过高热量或者对被灭菌材料产生不利影响。

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尽管不像ETO对材料那么温和,但由于电子束大大缩短了照射时间,对部分聚合物的老化效应相比γ辐射较低。然而,如果不严格控制时间,电子束输出的高能量会产生巨大热量,仍然可能损害部分材料。就电子设备而言,电子束与γ辐射一样,也存在内部电荷累积以及NV浮栅存储器不兼容的问题。因此,与γ辐射一样,电子束灭菌可用于采用兼容设计半导体设备的医疗应用。

总结

当前有多种物理、化学和辐射方法可实现医疗设备的灭菌。每种方法均具有各自的优势和弊端,应该根据产品特性、密度、封装、最终包装、体积以及计划上市时间等因素综合考虑,对于电子医疗设备的设计人员来说更是如此。针对此类应用,应在开发早期就考虑和规划灭菌方法对半导体解决方案的兼容性与可用性,以确保采用最优的灭菌方法,实现成功的最终产品应用。

 

来源:荣格