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2023年6月1-3日 | 苏州国际博览中心B1-E1号馆

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可降解支架的技术特点 | Medtec China”看“植入医械设计

2023-01-17

血管支架是用于治疗冠心病等心脑血管疾病的重要医疗器械,主要分为冠脉支架、脑血管支架、大动脉支架、肾动脉支架等。而生物可降解聚合物支架,顾名思义,则是由可生物降解的聚合物材料制备而成的血管支架,又称为可吸收支架。可降解支架有着金属支架所不能比的优点,比如能减少支架长期留存引起的炎症反应、缩短双联抗血小板药物的服用时间、方便二次介入治疗等。其在动脉植入过程中,起到支撑血管内皮的作用。当血管修复后,支架则可以被吸收、降解,从而可恢复原有血管的结构和功能,所以是一种比较理想化的支架类型。

现有报道的可降解支架大多具有良好的生物相容性、降解性和加工性,但目前在临床应用中仍存在着降解时间可控性差、力学强度不足、易出现局部炎症反应等缺陷。Medtec China分享这一数据,本文通过对国内外血管支架用可降解聚合物的相关专利申请情况进行归纳、统计和梳理分析,总结了现有技术中的研究重点,并对生物可降解性支架的未来发展趋势作出了预测。

1.血管支架用可降解聚合物材料种类

依据材料种类,血管支架用可降解聚合物材料主要分为聚乳酸类、多元共聚类和复配类三种。聚乳酸是最常见的生物可降解聚合物材料,具有较好的生物相容性,自20世纪 90年代起,聚乳酸血管支架相继出现,并在此后的几十年间一直作为研究主体。例如,CN103877624A、CN110051889A等众多专利都公开了以聚乳酸为主要材质的可降解聚合物支架。

除了聚乳酸、聚己内酯等聚酯类可降解支架以外,近年来其他种类可降解聚合物的研究也逐渐增多,例如CN105944155A公开了一种药物洗脱支架及其制备方法和应用,支架基体为聚酯、聚氨基酸、聚多糖和药物缓释层。CN101732764A公开了一种壳聚糖血管支架及其制备方法,支架基体为壳聚糖纤维。

此外,为克服单一聚合物的性能局限,还可以采用多元共聚和复配手段进行改性。例如,CN103030795A将左旋丙交酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯三种单体进行开环聚合,由此制得的共聚物支架韧性得到了提高。US2006058868A1公开了在支架中加入增塑剂以增强支架的刚性。

2.可降解聚合物血管支架技术发展重点

当前生物可降解聚合物血管支架的技术发展重点和热点主要集中在对其力学性能、降解速率、药物控释、生物活性、支架显影等方面的改进。

[力学性能 ]

生物可降解聚合物普遍存在力学强度较低的缺陷,但理想的血管支架需要具备一定的力学性能以支撑狭窄闭塞段的血管,并减少血管的弹性回缩。改善可降解聚合物用血管支架力学性能的手段主要有如下几种:

a.加入增强剂和增塑剂 

加入增强剂、增塑剂来改善聚合物的力学性能是高分子材料领域的常规手段,也是最

早采用的方法。例如,JP2005168646A公开了添加长度为0.1 ~ 100 μm 的碳纤维作为增强剂;US2011057339A1公开了添加生物陶瓷颗粒以增加聚合物材料的韧性和模量;

US2014011957A1公开了在聚(L-丙交酯)中复配含磷胆碱基团的共聚物来增加断裂强度;CN110051889A公开了在聚乳酸基质中添加了0.5% ~80% 的聚乳酸纤维,两者相容性好,能有效增强支架的拉伸强度,平均强度达到 90 ~110 MPa。

Medtec China已经从2012年开始连续举办了7届植入介入医疗器械峰会,会议围绕骨科植入物、心血管介入产品,探讨其法规政策、市场趋势、研发与设计与材料创新等内容,为医疗器械制造商、材料供应商及服务商等提供国内外的经验借鉴。点击快速预登记。

b.从材料自身进行改进 

材料的结晶度、分子量、分子结构对其力学性能的影响较大,一些专利申请正是从上述方面进行考量的。例如,WO2008002479A2在基质聚合物中加入聚合物纳米颗粒作为聚合物成形过程中的成核点,形成基质聚合物的结晶域,限制聚合物链的移动自由度,从而增强聚合物的韧性、强度和模量。US2007282435A1采用支链聚合物来制备支架,增强了机械稳定性,降低了物理老化和应力松弛。US20100262224A1采用超高分子量(大于106g/mol)的聚(L-丙交酯)来制备支架,抗疲劳性和抗断裂性都有了较大提高。WO2011096241A1在聚酯支架主体中添加了具有一个或多个芳环的芳香族化合物,利用芳香环的堆积作用使聚酯的分子链更规则地排列,提高机械强度。

c.从结构方面进行改进 

一旦支架材料确定后,支架的机械性能在很大程度上就取决于支架设计结构,许多专利通过设计特定的支架结构来获得较好的力学性能。例如,CN107708620A公开了一种闭孔结构的支架,由在纵向方向上以 90°~170° 的交叉角相交的弯曲支杆构成,所述支架具有优异的纵向柔性和径向强度。

CN209377815U公开了一种立体骨架,由矩形骨架一以及矩形骨架二组成,两者通过连接骨架进行固定与整合,连接骨架则由直性骨架以及曲性骨架通过连接钮构造而成,形成复杂的网络结构,增强了血管支架的径向支撑力。

d.从制备工艺方面进行改进 

还有一些专利着眼于从支架的制备工艺方面进行改性以提高支架的力学性能。例如,US2010213634A1在低于可降解聚合物的熔融温度下对其进行纵向伸长和扭曲,使该取向材料具有改善的径向力和抗蠕变性。CN102371670A采用吹塑成型工艺制备生物可降解支架,吹塑坯型时使坯型的每个波杆中的材料都沿其波杆处的受力方向进行高度取向,可以有效提高支架的强度和韧性。

[降解速率 ]
生物可降解聚合物支架的主要优势在于其后期可降解,但聚合物的降解速率需得到有效调控,若降解速率过快,力学支撑过早丧失,临床疗效得不到充分的发挥;若降解速率过慢,降解产物在血管内长期滞留,损害血管壁的完整性,且会导致血管再狭窄的可能。当前,控制可降解聚合物用血管支架降解速率的主要手段有采用降解速率不同的组分共混或共聚、添加降解速率调节剂等。

a.共混或共聚 

通过分子量及分子量分布来调节聚合物的降解速度有很大的局限性,因而一般采用共混或共聚的方法调控。例如,US2007050018A1在聚合物基质中加入与其降解速率不同的纤维,通过调节纤维的种类以及纤维在聚合物基质中的取向来调节支架的降解速率。Medtec China速递本文,可降解支架的设计技巧及要点。

CN103374208A采用由至少两种不同降解速度的脂肪族聚酯按照降解速度由低到高或者由高到低的顺序排列并通过熔融的方式制备可梯度降解的聚合物支架。

CN106589336A公开了一种PTMC-LLA-GA共聚物支架,先利用三亚甲基碳酸酯(TMC)开环聚合制备相对柔性的 PTMC 大分子预聚物,再与左旋丙交酯(LLA)、乙

交酯(GA)进行开环无规聚合,TMC 单元的引入,使得该共聚物降解产物的酸性降低,并且通过加入不同含量的GA 单元可以调控共聚物的体内降解速度。

b.添加降解速率调节剂 

添加可以调节降解速率的组分也是实现支架降解速率可控的一种常见方式。例如,US2007282434A1公开了添加生物陶瓷纳米颗粒来调控材料的降解时间。US2012290071A1公开了一种具有延迟性的降解加速的聚合物支架,其在PLLA 基质中分散有表面被侵蚀性聚合物包封的 L-丙交酯颗粒,当支架暴露在湿气中时,表面侵蚀性聚合物在选定的诱导时间后侵蚀掉以加速降解。

另外,还有其他一些手段可以有效调控聚合物的降解速率。例如,CN110496250A(已驳回)公开了一种光控可降解聚合物支架,在 PLGA 支架表面构建光热涂层(即包裹光敏剂吲哚菁绿的 ZIF-8 晶体层),在808nm近红外光照射下通过光热涂层的光热效应来调控 PLGA 支架的降解速率。

[药物控释]

目前常用的药物涂层支架的制备方法是将聚合物,多为聚乳酸及其共聚物,与抑制再狭窄的药物制成混合溶液,涂敷到血管支架表面,溶剂干燥后即在支架表面形成聚合物药物涂层。但单纯以可降解聚合物作为药物载体,药物的释放速度往往不能得到很好的控制。当前主要针对支架涂层组分、涂层结构、药物浓度等方面进行改进来实现药物控释。

US2007078513A1采用聚合物梯度涂层,每一层至少影响一种与掺入其中的药物化合物释放相关的物理性质(如溶解度常数、分子量、洗脱曲线和结合强度),从而将药物可控地释放到局部区域。US2008299164A1采用包括支链结构的取代聚己内酯作为药物涂层载体,其支链侧基可以帮助药物从载体中受控释放。US2010023116A1使聚合物基

质与药物进行配位,从而使基质中的药物洗脱速率随 pH值增加而增加。

CN102448406A针对药物涂层的厚度随结构进行渐变式设计,降低随着支架的扩张变形而在药剂涂层中产生的应变或应力,避免药剂脱落;CN102579172A针对药物涂层的浓度进行渐变式设计,自前端至后端涂层上药物浓度逐渐降低,通过这种设计,可以保证支架植入血管后虽然受到血流的冲刷作用,但是仍保持支架内轴向上药物浓度的基本均衡。

[生物相容性]

可降解支架后期需要被机体吸收和降解,因而生物相容性也是需要考量的另一个重要方面。CN201143321Y提出了在支架涂层上交替地涂覆多层丝素肽层和几丁糖层,可以大大提高支架涂层与血液的相容性,降低支架术后心脏血管晚期再狭窄率。US2011118827A1指出在可降解聚酯基质中分散有生物陶瓷纳米粒子,可出乎意料地改善生物相容性。CN109776778A提供了一种具有碱性共聚中心的可控生物降解的共聚物,由不同旋光比的丙交酯、己内酯和碱性共聚中心制备,该共聚物可以改善因聚乳酸降解引起的 pH 值下降,提高共聚物的生物相容性。

[支架显影]

聚合物材料通常具有较低的密度,在X光下几乎不可见。在进行介入手术时,医生无法对支架准确定位,很可能给患者带来伤害,加大手术风险,故可降解支架的显影性能具有很重要的意义。一些专利针对支架显影功能作了研究,例如,US2008058919A1将不透射线的金属颗粒混合或分散在基质聚合物中来实现支架显影;

US2008009939A1将X 射线显影剂作为涂层涂覆在支架表面;WO2009099958A1公开了在支架两端另外添加支撑体用来填充显影物质;CN103169556A在支架主体的连接直杆上预留有孔,孔中填充有在X射线可显影的标志物,标志物由外保护层-显影层-内保护层组成,可控制在6个月~ 2 年时间之内完全降解,显影时间更持久。

3-技术发展趋势预测

可降解聚合物支架被称之为冠脉介入领域的“第四次革命”,当前基本上处于研发阶段,临床应用较少,但研究价值和发展空间很大。该领域未来的发展方向可能在:

①新材料研发——力求获得强度高、韧性好、生物相容性佳、降解速率可控、加工容易的综合性能;

②新结构设计——根据特定材料和支架使用位置设计出相应合理的支架结构,在满足医用功能的基础上最大程度发挥出材料特性;

③新工艺探索——如采用4D打印等先进聚合物加工制备工艺,注重结构精度和降低生产成本,推广临床应用;

④新功能定制——如针对疾病种类和病人需求,通过定制化的功能性涂层,赋予支架其他医用性能,一物多用,针对不同患者提供定制化产品。

文章来源:医休神介说