中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2021

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2022年8月31-9月2日 | 上海世博展览馆1&2号馆

 

2022年医疗设备展探究火热展品PEEK:医用PEEK表面功能化的构建及抗菌性能

2022-07-08

近年来,PEEK等材料已经变成材料行业炙手可热的材料,医用材料作为2022年医疗设备展Medtec China的强势品类之一,许多展商以及观众纷纷来到现场探讨关于PEEK的设计难题,其中就包括医用PEEK表面功能化的构建及抗菌性能。聚醚醚酮(PEEK)是一种半结晶线型多环热塑性塑料,具有优良的力学性能、耐腐蚀性、耐磨性、自然射线可透性、生物相容性等优异性能。因此,近年来已经广泛应用于生物医学领域,可以作为人工骨骼脊柱、关节和下颌骨等的替代品。然而,PEEK具有固有的生物惰性,缺乏自主抗菌性能,细菌粘附和材料表面的增殖会引起炎症,导致骨整合和种植体相关感染,这被认为是种植体失败的主要因素。所以,需要进一步的表面改性以赋予PEEK材料具有更多生物学特性。

安徽理工大学综述了PEEK表面功能化掺杂抗菌性组分的研究进展,包括PEEK负载抗菌药物、负载金属离子、负载抗菌药物与金属离子、负载光热催化剂、表面织构化调控和掺杂生物活性涂层,并对各种方法的抗菌机制进行了阐述。在此基础上,对PEEK表面功能化抗菌性研究存在的问题及未来的发展方向进行了总结和展望。

负载抗菌药物
用于提升PEEK抗菌性的药物主要有抗菌肽、β防御素、氨苄青霉素、万古霉素盐等。

抗菌药物主要是通过破坏细胞壁、增强吞噬细胞活性、释放抗菌素等作用机制达到抗菌效果。Meng等利用聚多巴胺(PDA)辅助沉积的方法,将抗菌肽KR-12固定于PEEK植入物的表面,以达到抑制细菌感染以及促进成骨和骨整合的目的。抗菌肽KR-12的氨基酸序列所含有的正电荷胺基团可以通过电荷效应将带负电荷的细菌细胞募集到抗菌肽KR-12修饰的表面并破坏细菌细胞壁,达到抗菌的目的。Yuan等通过冻干法将β-防御素14 (MBD-14)固定在三维多孔磺化PEEK (SPEEK)表面用于提升SPEEK的抗菌活性和骨整合性。结果表明,经过冷干冻处理,MBD-14成功地负载到多孔SPEEK表面,对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌)和革兰氏阴性菌均表现出持久而强大的抗菌活性,同时,负载MBD-14的SPEEK可有效促进骨整合和蛋白质的表达。Yang等通过冻干法将肠道微生物群的发酵产物丁酸钠负载到三维多孔SPEEK表面。结果表明,负载丁酸钠的SPEEK表现出优异的抗菌活性和成骨活性,巨噬细胞的吞噬活性随着丁酸钠浓度的增加而增大,加强活性氧(ROS)的产生,提高了杀菌性能。Mei等采用冷压烧结法合成孔径约为10 nm的纳米多孔五氧化二钽颗粒与PEEK混合的复合材料样品(PN)。随后,用浓硫酸处理PN,在磺化的PN (SPN)表面上形成微孔结构。最后,将染料木素(GT)加载到SPN (SPNG)的多孔表面,复合材料显示出高GT负载能力和GT持续释放能力。与PN相比,具有微孔和纳米孔表面的SPN表现出更高的粗糙度、亲水性和表面能。由于—SO3H基团的协同作用和GT的持续释放,SPNG具有优异的抗菌活性,可在体外抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长。此外,SPNG进一步刺激了骨髓间充质干细胞(BMSC)反应、增强了骨整合并加速成骨,可作为骨替代物的载药植入物。

虽然单一抗菌药物可以提升PEEK的抗菌性能,但其远未达到理想的抗菌效果。基于此,通过多种药物的共负载,利用抗菌药物间的协同作用,可进一步提升PEEK的抗菌性和生物相容性。Lau等通过3D打印制备PEEK基材料,以可生物降解的聚乳酸-乙醇酸共聚物为表面改性剂,将氨苄青霉素和/或万古霉素负载于PEEK表面。研究发现,负载在PEEK表面的两种抗生素的释放,使其抗菌性能得到显著提升,且抗菌性明显优于单一抗生素负载的PEEK。Xu等采用PDA辅助沉积的方法将负载地塞米松/米诺环素(Dex/Mino)的脂质体负载在PEEK表面,增强其抗菌、消炎和骨整合能力,并且有效调节细胞的炎症反应及阻止体外细菌的产生。功能化表面释放的Mino具有显著的抗菌作用;同时,由于Dex的释放,在改性的功能性表面增强骨诱导和骨传导能力,从而使得干细胞的成骨分化得到明显改善。Gao等则通过PDA辅助沉积法将盐酸莫西沙星(MOX)和成骨生长肽(OGP)两种药物同时负载在多孔SPEEK表面,双功能化PEEK表面的MOX显著提升了PEEK的抗菌能力,而OGP的存在则增强了细胞的粘附、增殖和成骨分化能力。

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负载抗菌金属离子
金属离子的抗菌性主要是通过破坏细菌细胞壁、产生细胞溃烂、使菌体断裂的方式进行。金属离子进入细菌菌体内,攻击细胞核,使细菌菌体发生变性,最终导致细菌细胞死亡,从而达到抑制细菌生长繁殖的效果。用于PEEK植入材料的抗菌金属离子主要有Ag,Cu,Zn离子等。

Deng等通过PDA辅助沉积法在3D打印的PEEK表面负载Ag纳米颗粒,结果表明,Ag纳米颗粒沉积的PEEK支架对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌均表现出显著的抗菌效果,其作用机制主要是通过接触杀伤和释放杀伤破坏现有的生物膜。此外,Ag纳米颗粒的存在并不影响细胞的成骨分化和细胞增殖。Liu等通过磁控溅射成功地在PEEK表面制备了致密均匀的Ag纳米颗粒改性层。改性的PEEK植入物的抗菌活性和细菌粘附能力得到增强,且未表现出细胞毒性。Cruz-Pacheco等使用简单的化学法将Ag纳米颗粒负载到PEEK表面上,用Ag纳米颗粒改性的PEEK表面对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌显示出优异的抗菌效果。

Cu离子的抗菌机制是通过破坏蛋白质和产生ROS来杀死细菌,从而达到抗菌效果。Liu等通过磺化在PEEK生物材料表面制造了一种用于捕获金黄色葡萄球菌的多孔微结构,然后使用磁控溅射技术将可杀死细菌的Cu纳米粒子固定于SPEEK表面。结果显示,固定Cu纳米粒子的SPEEK表面的多孔结构可高效捕获金黄色葡萄球菌,同时,固定Cu纳米粒子的SPEEK表面的Cu纳米粒子的释放可以诱导大多数巨噬细胞极化并增强巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬能力,达到增强抗菌的作用。

Li等使用等离子体浸没离子注入技术将Zr离子注入到碳纤维(CF)增强PEEK中。植入Zr离子后,可以增强基材的硬度、弹性模量、弹性阻力,同时增强生物活性。Zr离子本身具有抗菌能力,研究发现,等离子注入Zr离子后,CF增强PEEK对金黄色葡萄球菌具有明显的抗菌活性,但对大肠杆菌没有影响。他们推测,有两种可能的作用机制导致CF增强PEEK对金黄色葡萄球菌具有独特的抗菌活性。随着Zr离子的注入,可能导致ROS的形成并抑制金黄色葡萄球菌的粘附。根据碱性效应,在ZrO2表面周围形成羟基可能会导致样品表面局部pH值升高,从而抑制细菌的粘附。

研究表明,抗菌金属离子可以提升PEEK的抗菌性,但其远未达到理想的抗菌效果。基于此,通过多种抗菌离子的共负载,利用抗菌金属离子间的协同作用,可进一步提升PEEK的抗菌性和生物相容性。Yan等研究了用丝素蛋白在多孔PEEK表面上构建用Ag纳米颗粒装饰的CuO微球实验,用PDA辅助沉积的方法在CuO微球表面沉积Ag纳米颗粒,使材料具备优异的抗菌能力。研究认为,CuO/Ag纳米颗粒使材料具有更高的抗菌能力和生物活性,CuO/Ag纳米颗粒的抗菌能力受pH的影响,Cu离子和Ag离子的释放量随着pH值的降低而显著增加,从而具有更强的杀菌效果。为进一步提升PEEK的抗菌性能,Deng等通过逐层自组装的方法将Ag和ZnO纳米颗粒同时负载于具有3D微孔/纳米孔SPEEK的表面。结果表明,相较于单独负载Ag离子或Zn离子的SPEEK,同时负载Ag/Zn的SPEEK植入物具有更好的抗菌活性、细胞相容性和促进成骨细胞分化的能力。Seuss等通过电泳沉积法在PEEK表面制备了生物活性玻璃和Ag纳米颗粒复合涂层。结果表明,PEEK基材可促进生物活性玻璃颗粒的均匀沉积,而Ag纳米颗粒不会干扰电泳沉积过程,并且确保涂层对大肠杆菌的抗菌作用。

抗菌金属离子/药物协同抗菌性
为进一步提升单一抗菌金属离子或抗菌药物负载PEEK植入材料的抗菌性能,通过抗菌金属离子和药物的双负载,利用金属离子和药物的协同作用,可以有效提高改性PEEK材料的抗菌性能和生物相容性。

Yan等在多孔SPEEK表面负载掺有丝素蛋白(SF)/GS涂层的Ag纳米颗粒。结果发现,单独掺入Ag纳米颗粒或者GS的SPEEK并无显著的抗菌能力,而共同掺入Ag和GS的SPEEK具有优良的抗菌性能。表明Ag和GS之间的协同作用提高了抗菌能力。Yu等使用多巴胺自聚合法在PEEK表面负载Ag纳米颗粒,然后通过旋涂的方法在PEEK表面形成一层羧甲基壳聚糖(CMC)薄膜,最后将骨形成肽(BFP)负载在PEEK表面。结果显示,Ag纳米颗粒修饰的PEEK对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有良好的抑制作用。负载CMC薄膜可以控制Ag离子在表面的释放。负载BFP后的PEEK比纯PEEK具有更好的生物活性,可促进细胞增殖和成骨分化。Yan等用PDA 辅助沉积法将柠檬酸Cu纳米团簇负载在多孔SPEEK表面。柠檬酸盐能够穿过细菌膜并导致细菌死亡,Cu离子可以增加细胞内ROS的产生,通过干扰细菌的不同代谢而杀死细菌。研究表明,Cu离子柠檬酸盐络合物可视为一种纳米抗生素,对细菌膜的破坏比单独使用Cu离子或柠檬酸盐更大,它们之间存在协同作用,会破坏蛋白质,导致细菌死亡。同时,会使更多的Cu离子流入到细菌中,并导致细菌内部Cu离子的浓度局部增高。局部浓度增高的Cu离子通过催化芬顿反应和羟基自由基的形成来提高细胞内ROS的产生,升高的ROS会导致脱氧核糖核酸(DNA)损伤和特定酶活性的抑制,对细菌造成有害影响。Cu离子柠檬酸盐络合比Cu离子或者柠檬酸盐具有更强的抗菌性能和生物活性。

因此,在PEEK表面同时加入抗菌离子和抗菌药物,不仅能够使抗菌性能得到提高,还能使生物活性得到改善,这得益于抗菌离子和抗菌药物的协同作用。

负载光/热催化剂
利用光/热催化剂的催化氧化效应及热效应,实现PEEK植入材料抗菌性能的提升,成为近年来研究的热点。Qin等采用静电粉末喷涂方法在Ti-6Al-4V (TC4)合金上制备了氧化石墨烯(GO)/CF/PEEK复合涂层。结果显示,GO/CF/PEEK涂层对金黄色葡萄球菌表现出极好的抑制作用。这主要得益于GO可产生ROS,破坏DNA和蛋白质,最终导致细菌死亡。Ouyang等用简单的浸涂方法制备GO改性SPEEK,表现出更出色的抗菌活性和细胞相容性。这主要得益于GO的存在使材料提高了对大肠杆菌的抗菌性能和生物相容性,而磺化后的多孔微/纳米结构为GO的负载提供了更多的位点。同时,多孔的表面结构使细胞更好地增殖和分化。Wang等将GO纳米片、PDA纳米膜和寡肽组装到多孔的SPEEK表面。结果显示,这种新型的多功能纳米涂层能提高细胞相容性和改善体内骨形成,与单一的GO和PDA涂层相比,SPEEK样品上的GO/PDA混合涂层在照射后产生了更多的ROS。GO/PDA二维纳米涂层的抗菌活性的机制可归因于光热/光动力治疗协同作用。作为一种天然色素,PDA具有良好的近红外吸收能力,使其能够增强GO纳米片的光捕获能力。在近红外光下,光生电荷出现并从最高占据分子轨道跃迁到最低未占据分子轨道(LUMO)。GO和PDA 之间通过π-π堆叠和静电相互作用的紧密接触提供了从PDA的LUMO到具有窄带隙的GO纳米片的快速电子迁移途径,增强了电子-空穴对的分离。Shuai等将纳米TiO2掺入PEEK/聚乙醇酸共混物中,以通过选择性激光烧结构建抗菌支架。结果显示,纳米TiO2支架表现出有效的抗菌活性,这归因于纳米TiO2通过发生接触作用并产生ROS对细菌造成机械和氧化损伤,从而破坏细菌的结构和功能。

为了进一步提升PEEK的抗菌性能和生物相容性,通过光热催化剂和抗菌药物的共同负载,利用光热催化剂和抗菌药物的协同作用,可以有效提高PEEK的抗菌性能和生物相容性。

专注于PEEK等医用材料的头部企业们悉数参加2022年医疗设备展Medtec China:韦恩堡、庄信万丰贵金属、田中贵金属(上海)、ELGILOY特种金属、三铃制线、江阴佩尔、麦迪斯、美国奥博锐、古河科技、沈阳中核舰航、路博润、NuSil、迈图、科思创、艾曼斯、塞拉尼斯、索尔维、龙海化工、江苏君华等。

表面织构化调控
由于细菌等耐药性的提高,抗生素的抗菌性受到一定程度的限制。此外,为了减少抗生素的使用,通过改变材料表面的形状、大小、尺寸和分布等显著影响细菌的生物行为,从而使材料表面在不掺入抗菌药物的情况下,仍然具有抗菌效果,成为目前PEEK植入材料抗菌性能研究的一个热点方向。

Xian等通过PDA辅助沉积法在PEEK上负载锐钛矿型TiO2涂层,结果显示,TiO2的纳米结构表面形貌促进了成纤维细胞和成骨细胞的粘附和增殖,减少了巨噬细胞粘附,降低了炎症因子的表达,更重要的是,抑制了金黄色葡萄球菌和变形链球菌的生长。Wang等通过3D打印技术构建了具有蝉翼织构表面的PEEK材料,研究发现,具有蝉翼表面微观结构PEEK的抗菌性明显优于普通PEEK材料,铜绿假单胞菌和表皮葡萄球菌在具有蝉翼表面微观结构PEEK表面上的粘附和生长明显降低。表明可以通过对PEEK表面织构化等物理手段,而非使用抗菌剂或抗菌药物来提升PEEK的抗菌性能。Lu等把Zn和O等离子体浸没离子注入CF增强PEEK表面,实现Zn的掺入和在表面引入独特的微/纳米结构。研究发现,在CF增强PEEK表面形成的Zn/O多级结构对生物膜呈阳性的细菌,如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌表现出很强的抗菌活性。但对生物膜呈阴性的细菌,如大肠杆菌、假单胞菌的抗菌效果却较差。可能的原因是在Zn/O改性的PEEK 表面,会形成与细菌结构尺寸相似的微观结构。因此,生物膜呈阳性的细菌会被分开并困在这些微观结构形成的微坑中,减少与相邻细菌的接触,从而有效阻止或延缓了细菌生物膜的形成,最终达到抗菌性能提高的目的。Ouyang等使用浓硫酸磺化的PEEK制造三维(3D)网络。随后进行水热处理以去除残留物并调节温度,以获得不同硫浓度的SPEEK。研究发现,所有磺化样品均显示出对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌性能,尤其是对金黄色葡萄球菌具有优异的抗菌性能。含硫浓度高的SPEEK虽然具有良好的抗菌能力,但与细胞相容性差,因此,只有通过水热处理优化硫浓度才能达到适当的平衡。在较低的硫浓度下,硫释放较少,抗菌能力降低,但骨重塑加强。其中,在120℃水热处理后的SPEEK具有良好的抗菌能力和细胞相容性,这得益于3D网络结构和相对较小的硫浓度。Chen等使用化学合成方法在PEEK基底上合成了作为抗生素载体的ZnO纳米棒阵列。研究发现,当细胞附着在ZnO纳米棒阵列微结构上时,它可以使金黄色葡萄球菌膜破裂,从而有效破坏细胞膜,最终提高抗菌性能。

掺杂生物活性涂层
为了改善PEEK材料的生物惰性,在PEEK植入物与骨整合过程中常用生物活性涂层来提高PEEK的生物活性。某些特定的生物活性涂层不仅能够促进和诱导骨的生成,还能够破坏细菌的细胞膜,从而达到抗菌效果。Yu等通过物理气相沉积法在PEEK表面沉积Mg涂层。结果发现,Mg涂层可以强烈杀死金黄色葡萄球菌,抗菌率达到99%,沉积Mg涂层的PEEK表现出优异的抗菌性能。同时,Mg涂层还可有效提升PEEK的生物活性。Gümüş等通过磁控溅射法在PEEK表面制备了Ti/Mg/Ag梯度复合涂层以改善PEEK植入物的抗菌性能。结果显示,由Ti构成的底层可以有效提升PEEK的弹性模量且具有骨传导性,由Mg构成的中间层可以提高生物活性,由Ag构成的抗菌剂表层可以提高抗菌能力。Wang等将纳米氟化羟基磷灰石(n-FHA)与PEEK复合制备了PEEK/n-FHA生物复合材料。结果表明,PEEK/n-FHA生物复合材料的体外初始细胞粘附和增殖得到改善。此外,在PEEK/n-FHA生物复合材料上培养的细胞中也检测到更高的碱性磷酸酶活性和细胞矿化作用,有效促进了骨整合能力。更重要的是,所制备的PEEK/n-FHA生物复合材料可以有效地阻止细菌的增殖和生物膜的形成,提高了PEEK/n-FHA生物复合材料的生物相容性和抗菌活性。Niu等研究了PEEK/纳米硅酸镁(n-MS)复合材料的抗菌性能和生物活性。发现改性后的PEEK复合材料对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌表现出良好的抗菌活性,并且能显著促进BMSC的粘附、扩散、增殖和分化。

结语
PEEK具有与自然骨相似的力学特性及优良的生物相容性,作为骨修复与骨植入材料得到广泛应用。通过对PEEK材料表面功能化修饰,赋予了PEEK所不具备的抗菌性和生物活性,从而将会进一步提升PEEK作为骨科植入物等材料在临床中的应用。

PEEK表面各种功能化修饰虽然在一定程度上解决了PEEK骨科植入材料的抗菌性及术后抗感染的问题。但是,考虑到PEEK作为骨科植入材料将会与自然组织长期共处,其研究的深度和广度有待进一步加强。具体体现在以下几个方面:(1) PEEK表面功能化修饰负载抗菌性金属离子或药物虽能有效提升PEEK植入材料的抗菌性,但抗菌性金属离子均存在一定的细胞毒性,且随金属离子含量的增加,细胞毒性上升。另一方面,改性PEEK的抗菌性与抗菌性金属离子密切相关,随金属离子含量增加,抗菌性能增强。因此,如何优化细胞毒性与抗菌性性能是未来研究方向之一;(2)改性PEEK植入材料对细菌的抗菌机制和骨整合机制的研究有待进一步加强;(3)众多研究表明,通过多功能化修饰PEEK植入材料可有效提升PEEK的抗菌性和生物活性,但其多功能化之间的协同作用机制有待深入研究,这也将成为未来PEEK表面功能化研究的一个重要方向。

可降解医用材料的研制要适应下游医疗器械产业的发展需求,研发新一代血管支架、神经修复导管、骨组织人工修复材料等产品,探索瓣膜、肝、肾等组织和类器官的人工构建。生物医用材料研制已经成为我国医疗器械创新发展的“源头活水”。未来可降解医用材料产业的发展趋势必将是针对特定的生物医学应用来对聚合物进行功能和技术的组合。

安徽理工大学环境友好材料与职业健康研究院(芜湖)研发专项(ALW2020YF10)
节选自:刘昕宇,赵泓莳,王兆乾,等.医用聚醚醚酮表面功能化的构建及抗菌性能研究进展[J].工程塑料应用,2022,50(4):165–170.

来源:工程塑料应用