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医用金属材料进展

2017-06-20

内容提要:传统的医用金属材料作为永久植入物因长期存在于人体内且与人骨弹性模量相差较大,临床中常会引起免疫反应、应力屏蔽效应等不良反应。以镁合金为代表的可降解合金材料在植入人体后会随着植入患处的愈合而逐渐降解,同时降解产物还对患处愈合具有一定的积极作用,因而得到了广泛的关注。而纳米晶金属材料、大块非晶金属材料具有传统金属材料更优的力学性能和抗蚀能力在齿科领域表现出诱人前景。同时,3D 打印技术的出现也为植入器械的制备以及个性化医疗带来了新的机遇。随着集成电路技术的进步和发展,具有原位检测、诊断以及治疗作用的新型智能化医用植入器械将是未来的发展方向。本文将综合评述生物医用材料的进展,并对未来发展方向进行了展望。

 

生物医用材料是指用于人体组织或者器官,与人体密切接触,来对人体进行诊断治疗、修复或者替换相应部位的病患组织或器官,维持人体正常生理功能的一类材料,包括人工合成材料和天然材料[1]。与其他的传统医用无机非金属材料以及医用高分子材料相比,医用金属材料具有更悠久的应用历史。医用金属材料具有更高的力学强度、更好的韧性、抗疲劳性能和优异的加工成型能力。作为一种最为常见的植入材料,医用金属材料在骨科(骨钉、骨板、髓内钉)、齿科材料(种植体、矫正丝)和心血管疾病治疗(血管支架、封堵器、瓣膜)等领域都得到了广泛的应用。不同金属材料的力学性能如表1 所示[2]。

 

 

       传统的医用金属材料作为永久植入物长期存在于人体内,而且与人骨弹性模量相差较大,长期的临床应用中会引起免疫反应、应力屏蔽效应等不良反应。以镁合金为代表的可降解合金材料在植入人体后会随着植入患处的愈合而逐渐降解,同时降解产物还对患处愈合具有一定的积极作用,因而得到了广泛的关注。而纳米晶金属材料、大块非晶金属材料具有传统金属材料更优的力学性能和抗蚀能力在齿科领域表现出诱人前景。同时,3D 打印技术的出现也为植入器械的制备以及个性化医疗带来了新的机遇。随着电子技术的进步和发展,具有原位检测、诊断以及治疗作用的新型智能化医用植入器械将是未来的发展方向。本文将综合评述生物医用材料的进展,并对未来发展方向进行了展望。

 

 

可降解金属材料

       可降解金属植入材料只是暂时性的存在于体内,随着植入时间的延长,植入物逐渐降解并且被人体自身组织所替代。以Mg 及其合金为代表的生物可降解医用金属材料逐渐成为生物医用材料领域的研究热点。

 

1.1 镁及其合金在骨科中的应用

 

       早期的研究发现纯Mg 力学性能较差,一般难以满足骨科植入物的临床需求。人们希望通过合金化的方式来改善纯Mg 的力学性能和腐蚀行为。从生物学上来讲,Ca、Sr、Zn、Si 等元素在促进新骨生成中均起到了重要的作用。目前在骨科应用领域开发的镁合金包括Mg-Ca 基、Mg-Zn基、Mg-Sr 基以及Mg-Si 基等系列镁合金[3-6]。动物在体研究结果表明,镁合金植入物植入之后不会引起炎性反应、过敏反应等不良作用。而且随着植入物的不断降解,在植入物部位逐渐有新骨的生成。早在2013 年,Windhagen 等[7] 采用MgYREZr 镁合金螺钉来进行脚拇指外翻手术后的固定,开创了镁合金骨科植入物临床研究的先河。MgYREr 螺钉形貌如图1 所示。在整个植入期间,在植入部位没有发现异体反应、骨溶解以及系统性的炎症现象,同时也没有观察到跖趾关节强直。X 射线检查结果表明植入部位没有缺血性坏死、气体聚集现象。在植入6 个月后,骨组织已经完全愈合,但是镁合金螺钉还没有完全降解。

 

 

       为了解决年轻患者在进行移位股骨颈骨折手术治疗之后的缺血性坏死以及骨折不愈合等并发症,Yu 等[8]采用纯Mg 螺钉固定血管化髂骨假体的方式对19 名移位股骨颈骨折患者进行治疗。只有1 名患者由于髋关节骨折不愈合,在植入纯Mg 螺钉12 月后需要二次手术进行髋关节置换,其余患者均恢复良好。研究结果表明纯Mg 螺钉在体内能够存在足够长的时间直到患处骨组织愈合,同时纯Mg 螺钉还能促进新骨的生成。Lee 等[9]采用Mg-5Ca-1Zn 镁合金螺钉来进行手掌骨折内固定,并进行了长达1 年的跟踪研究。研究发现,在镁合金螺钉植入4~6 周之后骨折就开始愈合。在植入6 个月后,由于腐蚀不断的进行,镁合金螺钉的直径显著减小。在植入1 年之后,桡骨远端骨折已经完全愈合,同时镁合金螺钉已经完全降解,在植入部位已经不可见。植入不同时间后镁合金螺钉腐蚀降解形貌如图2 所示。在整个植入期间内,患者没有感受到疼痛或者不适。而且,在骨折愈合之后,患者也没有出现手掌活动受限的情况。

 

 

       在股骨头坏死治疗的保髋手术中,缺乏对植入假体的固定会导致假体的滑移甚至是错位。为了解决这一临床问题,Zhao 等[10] 在24 位股骨头坏死患者体内采用了纯Mg 螺钉对血管化的假体进行固定,并进行了为期12 个月的跟踪研究。所植入纯Mg 螺钉形貌如图3 所示。在植入1 个月后,纯Mg 螺钉降解了3.7%±0.4%,随着植入时间增加到12 个月,纯Mg 螺钉已经降解25.2%±1.8%。与没有螺钉固定的对照组相比,纯Mg 螺钉的植入能够增加植入物周围的骨矿物密度,同时新植入假体与患者自身残留骨之间的融合面积更大。随着纯Mg 螺钉的不断降解,也没有观察到骨瓣的错位和下垂。而在对照组中,骨瓣下垂和骨瓣错位的发生率分别为12% 和28%。同时也需要指出的是,在纯Mg 螺钉组,有2 例(8.7%)患者观察到股骨头塌陷,而在对照组中有6 例(24%)。在整个植入周期内,患者血清中Mg、Ca 以及P的浓度均在正常范围内,表明纯Mg 螺钉的降解不会导致血清中离子的聚集。他们认为,纯Mg螺钉具有较好的生物相容性,不会引起周围组织坏死,人体对于纯Mg 螺钉的降解也是可耐受的。纯Mg 螺钉是一种很有潜力的骨科植入物。

 

 

1.2 镁及其合金在血管支架中的应用

 

         Mg 在心血管领域的应用最早可以追溯到1878 年。Huse 医生首先采用了Mg 丝去结扎血管。在20 世纪初,也有关于使用Mg 作为血管吻合器来治疗血管瘤的报道[11]。在镁合金支架研究的早期,大量的动物实验研究结果表明,镁合金支架具有较好的生物相容性,随着支架的降解,不会导致血栓和溶血现象的发生。随着镁合金可降解支架研究的不断深入,人们逐渐开始了镁合金支架在临床上的应用研究。Erbel 等[12] 将71 个长度为10~15mm,直径为3.0~3.5mm 的裸金属镁合金支架植入到了63 位患者体内。患者在整个住院期间,没有发生心梗、血栓以及死亡等不良反应。在支架植入的初始4 个月内,总共发现了15 例由于病变部位血运重建所导致的心脏不良反应。血管造影结果显示,在支架植入的早期管腔直径能够增加(1.41±0.46)mm。而在4个月后,血管开始回弹,但是管腔净增加直径能达到(0.58±0.57)mm。术后血管内超声显示镁合金支架与血管壁贴好完好。但是在4 个月之后血管梁的回声反射消失,表明镁合金支架在逐渐降解。他们认为,血管管腔狭窄的主要是血管外周弹力膜体积增大而导致的。在2013 年,Haude等[13] 开展了多中心的紫杉醇药物洗脱镁合金支架(DREAMS 1G)临床研究。第一代镁合金裸支架形貌如图4 所示。其中,镁合金支架上紫杉醇载药量为0.07μg/mm2。46 名患者体内都成功地植入了镁合金支架。 在植入12 月后,镁合金支架植入成功率为93%。其中2 位患者体内的支架被取出,而1 位患者在镁合金支架植入210d 后死于可能的药物诱导的自身免疫性溶血性缺血。血管造影显示支架植入处血管管腔直径增加(1.35±0.51)mm,而在支架节段内管腔直径增加(1.13±0.51)mm,支架的急性回弹率为9.19%±7.23%。植入12 个月之后的晚期管腔丢失为(0.52±0.39)mm,要小于植入6 个月之后的管腔丢失(0.65±0.50)mm。在植入6 个月后管腔截面积丢失为1.12mm2,而在植入12 个月后,管腔截面积丢失为1.30mm2。支架直径以及最小管腔直径在植入6 个月和12 个月之后均无显著性差异。临床结果表明,紫杉醇洗脱镁合金支架具有较好的在体安全性,植入之后不会引起心源性死亡和支架内血栓,而且在12 个月后的血运重建情况要优于裸金属支架。Haude 等[14] 在123 名患者体内进行了多中心的第二代药物洗脱镁合金可降解支架(DREAMS 2G)的临床研究。其中雷帕霉素的载药量为1.4μg/mm2。在支架植入6 个月后,支架节段内管腔丢失为(0.27±0.37)mm,而支架内管腔丢失为(0.44±0.36)mm。对25 位患者进行血管舒缩检查发现,收缩时平均血管直径为(2.49±0.30)mm,而舒张时平均血管直径为(2.66±0.33)mm。血管内超声结果表明,支架植入6 个月后仍然保持较高的支架截面积。光学相干成像结果表明,6 个月后,植入支架很好的嵌入到了血管内壁,未见支架梁错位以及管腔内团块。4 名患者在植入支架6 个月时间内死亡,其中有1 位心源性死亡患者可能死于支架血栓。与DREAMS 1G 相比,DREAMS 2G 具有较高的在体安全性,同时其失效率也相对较低。

 

 

 

非晶合金

       相对于晶态合金,非晶合金具有很多独特的物理化学性质。由于非晶合金内不存在位错以及滑移系,一般来说非晶合金都具有很高的力学强度。非晶合金成分非常均一,而且是单相结构,不存在晶界以及第二相的沉积, 使其具有非常好的抗腐蚀能力。早在1960 年,Klement 等[15] 最先报道成功制备了Au75Si25 非晶合金。2009 年,Zberg 等[16] 首先评价了MgZnCa 非晶合金在动物体内的腐蚀降解行为和生物相容性。研究发现,MgZnCa 非晶合金的开路电位随着Zn 含量的增加而不断升高。低Zn 的非晶合金在体外腐蚀降解的过程中会形成一层主要含有钙磷盐的疏松腐蚀产物层,而高Zn 含量的非晶合金会在表面形成一层致密的保护膜层。他们还将Mg60Zn35Ca5非晶合金植入到了家猪的腹腔壁以及腹腔内,评价了非晶合金的在体生物安全性和腐蚀降解行为。研究结果表明,Mg60Zn35Ca5 非晶合金植入后,植入物周围没有产生气泡,表现出较好的抗腐蚀能力,同时植入物部位也没有观察到炎症反应,表明MgZnCa 非晶合金具有良好的生物相容性。Zberg 等[16] 证实了非晶合金材料在生物医用材料领域的巨大应用前景,除了Mg 基非晶之外,人们还陆续开发出了可降解非晶合金,例如Sr 基、Zn 基以及Ca 基非晶以及不可降解非晶合金,例如Ti 基、Fe 基以及Zr 基非晶[17-23]。非晶合金材料除了用在体内植入之外,在医疗器械器具等方面也有广泛的用途。图5 展示了不同的非晶材料在医疗器械中的应用[24-27]。

 

 

 

纳米晶医用金属

     与传统的金属材料不同,纳米晶金属的晶粒尺寸较小,通常在纳米量级的范围内。纳米晶材料由于其晶粒细小,缺陷密度较高,晶界所占据的体积分数较大。同时,纳米晶结构也赋予了材料许多优异的性能。根据Hall-Petch 公式,纳米晶块体金属材料的强度、塑性变形能力将要显著高于传统金属材料。

 

       剧烈塑性变形(Severe Plastic Deformation,SPD)技术是制备纳米晶金属材料最为常见和高效的方法。典型的SPD 技术包括等通道角挤压(Equal Channel Angular Extrusion,ECAP)、高压扭转(High Pressure Torsion,HPT)、累积叠轧变形(Accumulative Roll Bonding,ARB)以及静液挤压(Hydrostatic Extrusion,HE)等,而在这些SPD 技术中,ECAP 使用最为广泛[28-33]。通过ECAP 技术得到纳米晶结构的金属材料包括了Ti及钛合金、Fe 及铁合金以及不锈钢等[34-36]。 纳米晶纯Ti 力学性能的提升使得减小植入物的直径成

 

为可能。Mishnaevsky Jr 等[37] 经过理论计算发现,直径为2.4mm 的超细晶纯Ti 植入物能够提供直径3.5mm 的传统纯Ti 植入物可比拟的力学性能。植入物尺寸的缩小能够有效降低手术开口,使术后的愈合更快。1 位18 岁患者由于口腔中没有足够的空间来植入传统的尺寸较大的种植体,最后选择了纳米晶纯Ti 螺钉。他们成功地在患者左、右两边分别植入了直径为2.0mm 和2.4mm 的纳米晶纯Ti 螺钉。术后6 周恢复良好,可以进行牙冠的固定。植入的纳米晶纯Ti 种植体如图6 所示。

 

 

 

3D 打印金属材料

3D 打印技术,也称作快速原型技术、增材制造技术,是近年来快速发展的新兴加工制备技术。在制备3D 打印的医用金属植入材料中,电子束熔化(Electron Beam Melting,EBM)、激光选区熔化(Selective Laser Melting,SLM)、金属激光熔融沉积(Laser Direct Melting Deposition,LDMD)等是比较常见的加工制备方法。3D 打印技术其能通过计算机辅助设计的方式,结合CT、MRI 等影像学检测结果,快速制备特定形状器件以满足个性化医疗的需求,因而其在临床上得到了广泛的发展和应用。Xu 等[38] 率先完成了首例人工定制枢椎治疗寰枢椎肿瘤的治疗。他们采用EBM 技术,制备了具有多孔结构的钛合金多孔假体,如图7 所示。在植入假体7d 之后,患者神经功能有了提高,能够在胸骨- 枕骨- 下颌骨矫形器的作用下下床运动。术后1 个月,矫形器被颈圈所替代。在伤口完全愈合后患者进行了一次放疗和化疗治疗。术后3 月、6 月以及1 年复查没有发现肿瘤转移和复发。术后1 年发现假体具有较好的骨整合作用,新骨已经长入假体的孔中,同时患者的神经功能进一步增强。Xu 等[38] 的研究表明,3D 打印钛合金在治疗复杂结构的脊椎假体替换手术中具有重要的意义。

 

 

        Bistolfi 等[39] 采用EBM 技术制备的小梁钛(Trabecular Titanium,TT)髋臼杯假体在94 名患者中进行了103 例全髋关节置换术。X 射线结果显示,TT 假体的植入不会导致骨吸收以及植入物周围纤维组织的增生。在所有的患者中,只有1位患者在植入TT 假体11 月后由于无菌性松动导致了翻修,其余所有患者中植入物保持良好。在手术之前,患者的平均Harris 评分为53.9±7.5,而在完成最后复查后,患者平均Harris 评分为93.1±7.8。经过TT 假体植入,患者髋关节的功能得到较好的恢复,同时疼痛症状也有所减轻。TT 髋臼杯假体形貌如图8 所示。

 

       尽管与传统加工方法相比,3D 打印技术具有较大的优势,但是在现阶段还存在着加工材料有限、模型准备时间较长等局限性。此外,3D 打印技术价格较高。新的粉体材料的研发,仿生结构的设计与优化,提高制备精度以及对增材制造结构进行后处理以提高生物相容性将是未来3D 打印植入物发展的方向。

 

 

智能化医用金属材料       

传统的金属材料都是属于无源器械,它们只能被动地接受周围环境的影响。而在医用金属材料领域,人们希望赋予植入物材料各种功能,在植入之后能够对植入部位的各种生理信号进行原位的监测甚至能够对患处进行诊断和治疗。与可降解植入材料一样,人们也希望这些具有监测、数据存储、传输等功能的电子器件在体内完成其功能后能够逐渐降解,被人体吸收。Hwang 等[40]提出了可降解电子植入器件的概念。在他们设计的可降解电子电路中,所有的部件都可以在去离子水中降解,其中Mg 作为导体,MgO 或者SiO2作为绝缘体,单晶Si 纳米膜作为半导体,蚕丝作为基体和封装材料。体外降解研究发现,这种可降解电路在水中的降解受到封装材料以及Mg 电极厚度两方面的调控。为了评价可降解电路在体的降解行为和生物相容性,他们首先在BALB/c小鼠皮下植入用蚕丝封装的可降解电路进行了动物在体研究。在植入3 周之后,只看到少量植入电路材料的残留,同时还可以看到植入电路与皮下组织发生融合,在植入物周围发现有明显的血

 

管生成。对植入物部位皮下组织和肌肉组织进行组织学检测没有发现明显的炎性反应。他们还设计了一种能够通过局部加热来抑制感染的可降解电路器件。体外的研究结果表明, 这种器件在体外的降解受到体液在蚕丝封装材料边缘的扩散作用的影响。为了评价器件在体的功能,他们将这种能够完全降解地加热电路器件植入到SD 大鼠皮下进行了研究。通过电感耦合作用,这种器件能够使植入部位局部温度升高5˚C。其正常作用时间能够维持在15d,此外还可以通过选择不同结晶度的蚕丝来对电路的降解速率进行调控来适应临床上的需求。典型的可降解电路器件以及具有加热作用的可降解电感电路器件如图9 所示。

 

 

结语与展望

       在医用金属材料应用的早期,人们希望植入材料不与人体发生任何作用,降低材料对人体的毒副作用。随着人们认识的加深,医用金属材料的研究逐渐从惰性材料向具有生物活性材料转变。作为最为典型的可降解金属植入材料,通过添加不同的合金元素可以实现镁合金不同的生物功能,例如抗菌功能、抗肿瘤功能、抑制血管再狭窄功能以及成骨功能。在材料的制备技术方面,3D 打印技术由于其快速方便、适合个性化需求等特点将是未来金属材料制备的重要手段。从植入器械方面来讲,人们开始赋予体内植入物更多地包括原位检测、诊断以及治疗的功能。金属植入器械从无源到“无源+ 有源功能组合”的转变也是未来发展的趋势。

 

来源: 本文刊登于《中国医疗器械信息–医疗器械设计与制造》特刊2017年版

 

作者:吴远浩1 郑玉峰1,2

单位:1 北京大学前沿交叉学科研究院生物医用材料与组织工程中心 (北京 100871)

            2 北京大学工学院材料科学与工程系 (北京 100871)

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