中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2018

专注于为医疗器械研发与生产服务

2018年 9月26日-28日 | 上海世博展览馆

剂量计数装置在呼吸道给药领域的应用与发展

2017-11-14

吸入制剂是治疗呼吸道疾病的首选药物。由于国内的吸入产品起步较慢,导致国内吸入产品市场的外企垄断,以及相关制剂处方研究、药物递送装置、剂量计数装置的发展也落后于欧美等发达国家。本文介绍了在传统吸入制剂给药递送装置上集成机械或电子的剂量计数器,通过视觉和听觉的方式提醒患者在药物用尽前做好新品的更换,提升了患者的用药体验,更降低了药物用尽的急救风险。

自1956 年美国明尼苏达矿业有限公司Riker实验室开发了第一支药用压力定量吸入式气雾剂(Pressurized Metered Dose Inhalers,pMDIs) 以来,可直接通过吸入的方式完成给药,实现哮喘、慢性阻塞性肺病、心血管疾病及精神类疾病等慢性疾病控制的药物新剂型相继问世[1]。主流的呼吸道给药剂型包括:定量吸入式气雾剂、干粉吸入剂(DryPowder Inhalers,DPIs)、雾化吸入液(Nebulizers)、鼻喷雾剂(Nasal Spray,NS) 等[2]。随着呼吸道治疗药物技术的不断发展和更新,采用吸入方式治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、心血管疾病的药物已被患者和医生所普遍接受。常规的吸入制剂按载药类型可以分为单剂量和多剂量两种,单剂量药物的种类较少,主要包括胶囊型干粉吸入剂、单剂量雾化吸入液等;而多数吸入产品如压力定量吸入式气雾剂、储库型干粉吸入剂、储库型雾化吸入液、鼻腔喷雾剂等,均为多剂量产品[3]。

1 现状

单剂量的吸入制剂在使用过程中,一般需要患者在没有医护人员在场的条件下,自行购买及更换吸入产品的载药胶囊或雾化液瓶等,这些操作过程是在一般的生活条件下操作的,不同于在合法的药品生产车间中产出的产品,自行更换药品的过程可能存在一定的微生物超标、药物装配错误等用药风险。根据美国FDA 1999 年5 月发布的相关指导原则,其中强调了呼吸道给药、特别是进入肺部深处的药物,存在的风险不亚于注射液,均为高风险制剂[4]。为了避免患者自行操作过程影响药品使用的安全性,多剂量吸入制剂更受患者和医生的推崇。

2 机械计数器

随着国外患者对于产品安全性要求的不断提升,吸入给药递送装置中增加计数装置等配件已经成为国外知名吸入制剂生产企业关注的焦点。但在国内,仅部分进口的吸入制剂配备有计数装置,相关的指导原则和质量标准均未对吸入产品的计数要求进行限定。在国内已上市吸入产品中,最早配备有计数装置的是英国葛兰素史克公司研制生产的沙美特罗氟替卡松复方干粉吸入剂,商品名为舒利迭®。该产品采用双铝泡罩包装,通过机械折叠后将载药泡罩植入递送装置内,再通过患者每次用药过程中启动和关闭吸入口的机械操作,完成齿轮传动以达到计数的目的( 图1)。计数盘的大小会根据产品吸入剂量的不同而进行调整,舒利迭® 常规产品的规格一般为60 吸/ 盒和120 吸/ 盒。阿斯利康公司的布地奈德系列干粉吸入制剂,商品名普米克®,也是在市场上大量销售的带有计数装置的给药器械( 图2)。与葛兰素史克公司舒利迭® 不同,普米克® 为储库型粉雾剂,故该产品对于递送过程中的计数要求更加严格。由于国内多剂量干粉吸入剂产品主要被进口企业所垄断,因此国内企业在多剂量给药装置上的开发相对落后,到目前为止没有配备计数装置的国产递送器械上市销售。

第一支药用pMDI 制剂的发明者明尼苏达矿业有限公司,在计数装置的开发领域也占有一定的优势地位。该公司开发了DbD计数装置(Dose-by-Dose Counter),该装置可与常规使用的pMDIs 驱动器相配套,并在揿压气雾剂罐体的同时进行机械计数( 图3),记录的数据清晰、准确,同时还能提醒患者提前更换药物,使用过程相当方便,不需要进行额外的患者用药培训,同时配备该计数装置的呼吸道疾病治疗药物已获得美国FDA的批准,并上市销售[11]。

不仅明尼苏达矿业有限公司,其他国际知名的吸入制剂生产企业相继在药品机械计数装置和安全用药方面进行了大变革。世界最大的呼吸道治疗药物研制、生产企业葛兰素史克公司,于2012 年6月第一次在印度销售带有创新型计数装置( 图4)的pMDI 制剂,该装置会显示产品内剩余的药物剂量,可以帮助患者自己去获取最准确的使用情况,并尽量减少就医的风险[12]。欧洲知名的塑料制品生产企业RPC 公司也紧跟浪潮,研制并上市了一款独立计数系统( 图5),该系统的计数范围比先前提到的两家企业的产品更大,涵盖了第1 揿到第999

揿,当然也适用于常规120揿或200揿产品的使用[13]。2014 年1 月,全球最大的仿制药生产企业以色列Teva 公司在美国获得了糖皮质激素药物丙酸倍氯米松气雾剂(QVAR®) 的注册批准文件,该产品完全符合美国FDA 指导原则的要求。专家指出,对于倍氯米松类吸入糖皮质激素一般每天都需要多次使用,且现有的呼吸道给药多为短效药物,因此及时记录药品的使用情况和剩余剂量尤为重要。QVAR 公司的产品增加了计数装置,能够有效确保患者使用过程中注意剩余剂量和及时更换新药[14]。

3 电子计数器

机械计数装置可以为患者的用药安全起到保护,而更吸引患者关注的是智能电子计数装置在呼吸道给药领域的应用。常年致力于智能医疗器械开发的E-pill Medication Reminder 公司,结合pMDIs制剂的特点开发了一款名为“PuffMinder Doser”的电子计数装置( 图7)。该装置作为外部配件,可以与pMDIs 内的罐体配合,在患者揿压药物的过程中,记录患者的用药剂量、用药时间,甚至可以获得患者的用药习惯等数据。对于患者而言,该装置无需

进行培训便可操作,其最具特色的功能是能够智能储存长达30 d 的用药记录,并且在药物用尽前提醒患者及时更换药物,避免空罐或更严重的情况发生。作为塑料电子器件,该装置通过常规纽扣电池供电,可以多次反复使用,与机械计数器相比减少了患者的用药成本[16]。

全球最大的pMDIs 包装材料研制、生产企业H&T Presspart 公司近期推出了微电子显示器驱动器( 图8),该公司的设计概念是将传统的机械计数器工作原理转换成电子计数原理,将揿压阀门的动作与微电子显示屏连接在一起,在记录揿压动作的同时完成揿次的记录。备受关注的是,Presspart 推出的电子计数系统还能够通过蓝牙与手机连接,并能够实时做好数据更新,通过流行的APP 工作方式,提醒患者用药的时间、用药的次数、剩余的药物剂量和更换频次,这样人性化的设计对于需要长期用药的慢性呼吸道疾病患者而言是一种福音[17]。

在我国,电子计数器的应用在工业自动化控制中的应用也相当广泛,智能电子手表、数控机床等高精度设备的运转和使用都涉及了电子计数器[ 18]。因此,国内药品生产企业可以通过跨学科的合作,提升吸入产品的电子计数功能,甚至可以引入互联网大数据的应用,以弥补国内相关领域的空白。

4 总结

哮喘和慢性阻塞性肺病多为不可逆慢性疾病,患者一旦开始用药可能会面临着长期甚至终生用药的局面。从避免患者意外死亡和降低患者用药风险的角度考虑,制药企业应当结合现有医疗器械的研究基础,探索跨学科合作,将机械、电子计数装置与现有的医疗器械相结合,推动智能化医疗器械的快速发展。

来源:中国医药工业杂志