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经导管二尖瓣介入产品精彩纷呈, 2022年医疗设备展盘点这一黄金赛道

2022-07-27

TMV称得上是瓣膜介入治疗领域“皇冠上的明珠”。强烈刚需使其长期快速发展,超大空间使其魅力迷人,高难技术令其壁垒高耸。然而,TMV的技术路径纷繁复杂,涉及产品过百例,因此本文2022年医疗设备展Medtec China将就这一领域的产品展开讨论。

01
经导管二尖瓣介入上市产品、分类与市场

瓣膜性心脏病的特点为四个心脏瓣膜(即主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣及肺动脉瓣)中一个或多个瓣膜出现损伤或缺陷。在所有心脏瓣膜疾病中,二尖瓣反流和主动脉瓣狭窄是最常见的类型。其中,二尖瓣反流发病率约为主动脉瓣狭窄的4倍。

02
市场规模

在中国,数以万计的患者饱受心血管疾病的困扰,其中心脏瓣膜疾病是一种结构性心脏病,二尖瓣病变是发病率最高、介入治疗难度最大的瓣膜疾病。根据弗若斯特沙利文数据,2019年全球心脏瓣膜疾病患者约2.1亿,其中约260万人死亡。二尖瓣反流是最常见的心脏瓣膜疾病类型,占全球心脏瓣膜疾病患者的45.4%。重度二尖瓣反流患者如未得到有效治疗,5年死亡率可达50%。中国二尖瓣反流患者人数预计于2025年将达到1210万人。

我国经导管二尖瓣介入治疗市场预计将从2021年的人民币52.5百万元增加至2025年的人民币1,861.2百万元,2021年至2025年的复合年增长率为144.0%,而2030年的经导管二尖瓣介入治疗市场预计将达到人民币7,578.8百万元,2025年至2030年的复合年增长率为32.4%。

03
盘点经导管二尖瓣介入产品

自 2008 年雅培的二尖瓣缘对缘修复产品 MitraClip 上市以来,目前全球共有 7 种已上市的经导管二尖瓣治疗产品。

▲全球商业化经导管二尖瓣介入产品
(来源:弗若斯特沙利文,东吴证券研究报告)
雅培、爱德华、波士顿科学、美敦力等全球结构性心脏病器械巨头企业,均致力于开发二尖瓣环介入修复产品,他们在历届也经常作为观众前来参观2022年医疗设备展Medtec China,进行采购、商务社交等,目前国内经导管二尖瓣介入产品只有雅培的MitraClip获批;而国内一大批初创企业也纷纷投入到该领域的研发,带动整个资本市场一片火热。

(一)产品盘点——国外部分(共4家公司11个产品)

1. 雅培
• 2020年6月,经导管二尖瓣夹及可操控导引导管MitraClip®获NMPA批上市。
• 2019年3月,雅培以1.02亿美元收购CepheaValve Technologies,继续加强二尖瓣置换领域布局。
• 2015年,雅培在以2.5亿美金收购Tendyne,获得经心尖二尖瓣置换产品,这也是目前全球唯一的经导管二尖瓣置换上市产品。

(1)经导管二尖瓣夹及可操控导引导管MitraClip®

MitraClip®是一种微创性的经导管二尖瓣返流修补术,为手术高风险的中重度二尖瓣返流患者提供了一种可替代选择的治疗手段。它是一款被NMPA、FDA和CE批准用于治疗二尖瓣返流病变的经导管瓣膜治疗器械,适用于经皮方式降低二尖瓣原发性异常(退行性二尖瓣返流)导致的显著症状性二尖瓣返流。目前,MitraClip® 在全球已积累17年的研发和临床使用经验,使用案例已超过10万例。

(2)微创二尖瓣置换装置 Cephea

Cephea 瓣膜利用其固有结构通过轴向压力锚固在二尖瓣环上,避免使用瓣下锚、垫或系绳。在穿过隔膜后,瓣膜的远侧边缘位于二尖瓣环水平以下。然后,在回波引导下,心室盘在二尖瓣水平缓慢展开。目前,阀门只能在第一步完成之前被重新捕获。完成完整的心室盘展开后,实现二尖瓣环接合,并输送心房盘,从而捕获二尖瓣环。瓣膜输送系统通过专用静脉鞘引入,并通过定制的 0.032 英寸盘绕线进行跟踪。目前,Cephea正在首次进行人体试验。

(3) Tendyne经皮二尖瓣置换术

Tendyne 系统于2020年初获得欧盟CE认证,Tendyne 也成为世界首个获批上市的介入二尖瓣置换装置。Tendyne 系统由自膨胀镍钛合金支架制成,为三叶猪心包瓣膜,有一个密封垫固定于心尖部,通过心尖拉索将瓣膜固定,以防瓣膜移位。该瓣膜装置使用经心尖入路植入,可完全回收并重新调节位置。Tendyne已通过CE认证,是目前全球唯一的经导管二尖瓣置换上市产品。

▲(左)MitraClip;(右)Tendyne
2. 爱德华生命科学

在竞争激烈的医疗器械市场中,爱德华专注于结构性心脏病和重症监护两大市场,并以此作为全球巨头。对于我国的结构性心脏病领域发展有着不可替代的推动作用。2020年6月,爱德华在中国上市了SAPIEN 3经导管主动脉瓣膜系统,该系统截止2021年底已在我国完成百余例手术,并纳入部分省份的医保。而在二尖瓣修复/置换领域,爱德华也也毫不落后:

• 2015年,全球瓣膜龙头公司爱德华生命科学于以4亿美元收购CardiAQ Valve Technologies,获得对方经导管自膨胀二尖瓣置换产品,自此开始布局经导管二尖瓣置换术。
• 2017年,爱德华生命科学以6.9亿美元收购以色列公司Valtech Cardio,获得经导管二尖瓣瓣环成形修复产品;而Cardiovalve被从Valtech Cardio剥离出来独立运行,并于2022年被启明医疗收购。
• 2017年,爱德华生命科学以 1 亿美元收购 Harpoon Medical,获得人工腱索植入产品。
• 爱德华公司PASCAL介入二尖瓣系统PASCAL于2019年已获得CE认证,也已经在国内提交注册申请,目前在美国和中国都在开展临床试验。
• 直接瓣环成形产品Cardioband于2015年获CE认证上市
• 据称,2021年,其外科二尖瓣生物瓣膜MITRIS RESILIA也已经提交上市注册申请。

(1) 经导管二尖瓣修复术PASCAL

PASCAL于2020年获CE认证上市。PASCAL产品在欧洲市场表现良好,根据爱德华2022Q1年报,第一季度二、三尖瓣疗法销售额为2700万美元,PASCAL Precision有望于今年年底在美国FDA获批。目前,产品正处于临床阶段。

与MitraClip类似,PASCAL同样为经皮二尖瓣缘对缘修复术。通过导管穿过房间隔进入二尖瓣部位并在瓣叶间放入垫片,夹合以缩小瓣口、减少反流。而与MitraClip相比,PASCAL夹合壁更长,操作更容易。从早期的临床数据看,Pascal术后30天的主要不良反应率为6.5%,没有中风或心肌梗塞发生。6个月时≤1+ MR的比例为81%,≤2+ MR的比例为98%,MR改善维持良好。

▲(左)PASCAL;(右)Harpoon

(2)经心尖途径人工腱索植入术Harpoon

Harpoon 二尖瓣修复系统可以利用超声引导经辅助进行心尖二尖瓣修补术,植入人工 ePTFE 腱索,适用于治疗因后叶脱垂而出现严重二尖瓣反流的患者。目前,产品正处于临床阶段。

该装置进入左心室,后可以释放人工 ePTFE 腱索,人工腱索通过一个双螺旋线圈结固定在心房表面。在超声心动图辅助下,腱索被装置拉紧并固定瓣膜表面。HARPOON由输送系统和导引鞘组成,通过小切口在心尖处将植入设备放入左心室内,在TEE的引导下抓住脱垂瓣叶并植入人工腱索,调整腱索长度后将其固定于心室壁。HARPOON与首款FDA批准人工腱索植入的器械NeoChord相比,更为纤细,只有12,意味着穿刺的创伤更小,允许术中心脏不用停止跳动。

(3)直接二尖瓣环成形术Cardioband

Cardioband于2015年获CE认证上市。Cardioband属于直接二尖瓣环成形术,是经导管直接作用在二尖瓣瓣环上,通过缝线拉拢收缩二尖瓣环而缩小二尖瓣瓣口面积减少反流。属于后叶瓣环成形带,针对功能性二尖瓣反流患者,导管经股穿刺、穿过房间隔,在二尖瓣后叶对应瓣环部位植入非封闭式成形环。Cardioband需要通过在瓣环周围植入多个铆钉来固定,可能导致心肌损伤并影响长期有效性。目前,产品正处于临床阶段。

▲Cardioband 步骤流程图
(来源:爱德华医疗公司官网,东吴证券研究所)
Cardioband 系统主要由成形环输送系统、锚钉驱动装置和尺寸调节装置三部分组成。其中成形环部分由聚酯纤维套管、可调节内芯和不锈钢锚钉三部分构成: 聚酯纤维套管通过多个不锈钢锚钉由内向外逐个连续固定,可调节内芯嵌入套管内部,在成形环完全展开后,可通过尺寸调节装置实现均匀的环形收紧。

(4)经导管二尖瓣置换系统EVOQUE和SAPIEN M3

▲(左)SAPIEN M3;(右)EVOQUE
第一代CardiAQ生物假体的首次人体植入于2012年6月进行。从2014年5月至2016年6月,大约有15枚植入第二代CardiAQ生物假体的植入物采用经心尖的方法。手术成功率为82%,30天全因死亡率达42%,随后爱德华暂停了有关试验并对CardiAQ进行了重新设计。第二代CardiAQ是装在自扩张镍钛合金框架中的三叶牛心包瓣膜,框架具有两组相对的锚,其用于将装置固定在二尖瓣环中。二代CardiAQ与TAVR的发展相类似,在框架的心室部增加了聚酯纤维裙边,以减少PVL的发生。同时在入路上改编为可调弯鞘的经房间隔途径,与一代经心尖入路相比损害更低。目前爱德华将Fortis和CardiAQ的经验融合一起,正在研发EVOQUE和SAPIENM3两大TMVR产品。

3. 美敦力
• 2015 年,美敦力以 4.58 亿美元收购美国公司 Twelve,获得经导管二尖瓣置换在研产品 intrepid。
• 2020 年 10 月美敦力公司宣布收购 Half Moon Medical。同年12 月 FDA 批准 Half Moon 进行早期可行性研究,旨在评估 Half Moon TMVr 系统在严重二尖瓣反流患者中的安全性和性能。

(1) 经导管二尖瓣置换Intrepid

Intrepid TMVR 系统瓣膜核心设计理念为双层自膨镍钛合金支架及三叶牛心包瓣膜,其特点是具有用于容纳生物瓣膜的圆形内支架和用于锚定二尖瓣环的软性外支架的双重结构设计。其设计特点在于外支架具有适应自体二尖瓣环的可变性,并具有在整个心动周期内隔离内瓣环的组件,确保内部支架瓣膜不被干扰。目前,产品正处于临床试验阶段。

▲Intrepid
Intrepid同样被设计用于三尖瓣置换。据西南证券报告,其三尖瓣置换术(TTVR)于2020年9月获批早期临床研究。

医用材料头部企业们悉数参加2022年医疗设备展Medtec China:韦恩堡、庄信万丰贵金属、田中贵金属(上海)、ELGILOY特种金属、三铃制线、江阴佩尔、麦迪斯、美国奥博锐、古河科技、沈阳中核舰航、路博润、NuSil、迈图、科思创、艾曼斯、塞拉尼斯、索尔维、龙海化工、江苏君华等。点击快速预登记。

(2)经导管二尖瓣修复HalfMoon

2021 年 1 月 11 日 The Foundry 宣布采用 HalfMoon 的经导管二尖瓣修复首次人体试验完成,第一位接受治疗的患者已经出院,正在按预期康复。HalfMoon 结构上主要包括心房固定构件和沿心房固定构件下游方向悬垂的挡板。其中心房固定构件在展开时为椭圆形或圆形形状的可膨胀网状物,并固定在中央管腔;挡板是从心房固定构件的一部分延伸出来,向内延伸以接近病变的二尖瓣叶关闭位置。

▲HalfMoon
Half Moon 采用经股动脉介入途径输送,通过增大二尖瓣后瓣叶表面以填充回流孔,且保持前瓣叶的正常生理功能。当二尖瓣发生病变导致瓣叶不能有效接合,使血液从左心室异常渗漏到左心房时,该技术用植入物代替病变瓣叶进行接合,挡板可以延伸超出现有病变瓣叶以重新建立与其他瓣叶的有效接合。其心房固定构件可以帮助将挡板定位和保持在期望位置处,使得挡板在病变瓣叶的一部分产生人工接合表面。

4. 波士顿科学

• 波士顿科学在 2018 年以 3.25 亿美金收购IRIS经导管环成形术开发商 Millipede,获得经导管二尖瓣瓣环成形产品。

瓣环成形术IRIS系统

IRIS系统是通过使用完整的瓣环成形术环来减小患者扩张的二尖瓣环的尺寸,该系统设计可与经中隔输送系统一起使用,也可作为独立设备使用,与其他严重二尖瓣返流患者的设备也可一起使用。

▲IRIS系统
IRIS是一个完整的半刚性的瓣环成形环设计用于复制在瓣膜修复的黄金标准-一个完整的瓣环成形环。IRIS减小瓣膜环直径,使小叶接合返回并减少反流。

(二)产品盘点——国内部分(共13家公司,15个产品)

1. 启明医疗(02500)

启明医疗是我国领先的心脏瓣膜微创介入治疗领域龙头企业。其自主研发的VenusA-Valve于2017年4月25日获得NMPA批准上市,是中国国内首个上市的经导管主动脉瓣膜置换系统。

• 2022年1月,启明医疗宣布完成对Cardiovalve 100%股权的收购,总对价3亿美元。此次收购Cardiovalve,完善了公司在二尖瓣和三尖瓣置换领域的产品管线,进行产品整合。

经导管二尖瓣置换系统Cardiovalve

Cardiovalve系统是一款同时可治疗二尖瓣反流和三尖瓣反流的经导管介入瓣膜置换创新系统。据报导,与同类产品相比,其经股静脉的入路方式显着提升了治疗安全性,其55mm的大瓣环设计适用约95%的患者群体,同时,独特的短瓣架设计可有效降低左室流出道梗阻风险。Cardiovalve经股静脉的入路方式显着提升了治疗安全性,其55mm的大瓣环设计适用约95%的患者群体,同时,独特的短瓣架设计可有效降低左室流出道梗阻风险。

▲Cardiovalve系统
目前,Cardiovalve系统正在美国和欧洲进行多中心临床试验,在二尖瓣反流的治疗已在欧洲进入临床研究阶段,并在美国进入早期可行性研究阶段。

2. 远大医药(00512)

2021年11月,远大医药与InnovHeart S.r.l.达成股权投资及产品引进战略合作协议。远大医药将以约4380万欧元取得InnovHeart约17.8%的股权及用于二尖瓣置换的全球创新医疗器械Saturn在大中华区(中国大陆、中国香港、中国澳门、中国台湾)的独家开发、生产及商业化权益。

▲经房间隔介入二尖瓣置换Saturn
Saturn采用经房间隔的介入方式植入,最大程度避免手术创伤,缩短术后恢复时间,创新性地将瓣环重建技术与瓣膜置换技术相结合,提升器械适配性,适合各种常见的二尖瓣结构。目前,Saturn Valve二尖瓣置换系统正在进行单臂多中心临床试验。

3. 沛嘉医疗(09996)

(1)经导管二尖瓣置换术HighLife

2020 年 12 月 20 日,沛嘉医疗与法国HighLife SAS公司签署许可协议,HighLife 已向沛嘉医疗授予了具有相关专利的 TMVR 产品的独家许可,沛嘉医疗有权在大中华地区制造、开发和商业化 HighLife 产品。目前此产品在可行性研究阶段。

HighLife 产品采用了“valve-in-ring”的概念,利用 two-step,two-access 的全新设计理念,巧妙地在经主动脉路径的二尖瓣腱索周围预置一个环型结构作为锚定物,然后再经房间隔入路植入自膨式三叶牛心包瓣膜。通过瓣膜完美的贴合并且依赖瓣膜假体和环形瓣环之间的平衡,植入的瓣膜应力均匀地分布于二尖瓣位置的预置环上,避免因为患者个体化差异导致的生理解剖异样,产生相关瓣周漏及术后不良事件。通过“环中瓣”这一独特设计实现了宽阔的环形空间,使得二尖瓣置换手术操作更加简单,安全性高,适合绝大多数情况使用。

4. 纽脉医疗

纽脉医疗是一家开发用于治疗结构性心脏病介入产品的中国心脏瓣膜器械公司,已建立一套涵盖一款核心产品及八款其他瓣膜在研产品的全面产品组合。

• 2022年3月,纽脉医疗二度向港交所递交招股书。

• 2022年1月7日,2021年成都国际心脏瓣膜病介入治疗会议上,纽脉医疗Mi-thos®经导管二尖瓣置换(“TMVR”)系统和Prizvalve®经导管主动脉瓣膜置换(“TAVR”)得以亮相。

(1)Mi-thos®经导管二尖瓣置换系统(TMVR)

作为首款在中国进入FIM临床试验的创新TMVR在研产品,Mi-thos®于2020年通过了国家药品监督管理局(NMPA)审批,获准进入创新医疗器械特别审查程序,该产品FIM临床研究正在稳步推进。Mi-thos®在2021年2月3日正式进入注册临床研究。

▲Mi-thos
Mi-thos根据国人的病理解剖特点,采取“刚柔并济”的内外双层支架创造性设计,外架的D形结构设计可有效贴合二尖瓣的生理结构,同时采用密封膜有效防止瓣周漏。独特的三层倒刺锚定结构可有效防止瓣膜移位,提高手术安全性。

5. 德晋医疗

• 2021年3月,由杭州德晋医疗研发的经导管二尖瓣瓣膜夹系统,DragonFly™经导管二尖瓣瓣膜夹系统,作为我国自主研发的治疗二尖瓣反流的最新产品,通过NMPA创新医疗器械特别审查办公室组织的专家审查,进入特别审查程序。

• 2019 年 7 月 5 日,以胡盛寿院士牵头发起的 MitralStitch 二尖瓣瓣膜修复系统在中国医学科学院阜外医院成功完成中国 NMPA 确证性多中心临床研究的首例患者入组。

▲(左)DragonFly;(右)MitralStitch
(1)DragonFly™经导管二尖瓣瓣膜夹系统

DragonFly™经导管二尖瓣瓣膜夹系统属于经股静脉途径二尖瓣缘对缘修复器械。DragonFly可以实现独立瓣叶捕获的功能;拥有4种不同型号规格的二尖瓣夹用来应对各种复杂的解剖结构及人群;

DragonFly™在夹臂中还有一个独特设计的“filler”结构来减少夹合对瓣叶的张力,但与PASCAL夹闭中间的填充物“Spacer”不同的是,DragonFly™的“filler”具有很好的可压缩性,因此器械关闭的角度是在一个可以调整的范围,这就利于在关闭器械时找到一个减少反流和控制二尖瓣狭窄的平衡点,从而提升手术的有效性及安全性。

(2)MitralStitch二尖瓣瓣膜修复系统

MitralStitch 二尖瓣修复系统为德晋医疗所研发的最新微创介入手术器械,以微创的方式实现了外科术式,避免体外循环和心脏停搏,仅在超声引导下,即可完成人工腱索植入及缘对缘修复,一套器械可行两种手术方式,提供三套临床解决方案,并可在心脏跳动下实现实时腱索调节,用最少的植入物达到最佳的治疗效果。

6. 应脉医疗

(1)NovoClasp®经导管二尖瓣夹

2021年10月,应脉医疗完成数亿人民币B轮融资。所募集资金将用于进一步推动其二尖瓣修复产品NovoClasp®的临床进度,同时加速公司在结构性心脏病、外周血管介入、神经刺激和脑机接口三大板块的创新产品研发。应脉医疗业务涵盖结构性心脏病、外周血管介入、神经刺激和脑机接口平台等领域,目前有包括胸主动脉覆膜支架系统在内的4项III类医疗器械产品取得了NMPA注册证。

NovoClasp®经导管二尖瓣夹及可操控导引导管系统经股静脉入路,输送系统具备更大的调弯角度,可灵活应用于广泛的解剖结构并实现瓣夹的高效定位,同时能够实现一比一的精准推送。瓣夹优化的覆膜结构则能够有效促进内皮化,提高抗感染能力。该产品已完成长期动物实验并已进入人体临床试验阶段。

7. 捍宇医疗

(1)经心尖二尖瓣夹合器ValveClamp

捍宇医疗于2019年1月完成了ValveClamp的探索性的首次人体(FIM)临床试验,手术成功率达到100%。公司于2019年2月启动了ValveClamp的上市前的确证性临床试验。

▲ValveClamp 原理示意图
ValveClamp 由输送系统、跨瓣器及二尖瓣夹合器所构成。二尖瓣夹合器包括上夹、下夹及闭合环,是实现缘对缘修复二尖瓣的主要器械。ValveClamp 具有可分离和靠合的两组夹子,分离距离从 0-20mm 可自由调整,且两组夹子能始终保持同轴性。该种独特的夹合方式使得 ValveClamp 瓣膜捕获空间范围更大,更易捕获和夹合瓣膜,手术操作更简单,且对患者瓣膜脱垂间隙无限制。输送系统主要包括 16F 导管鞘、扩张器、装载器、输送器、推送器。该等输送系统主要用于将二尖瓣夹合器经心尖输送进二尖瓣处,并实现夹合器夹合二尖瓣瓣膜。跨瓣器包括跨瓣器主体和跨瓣器杆,是辅助输送系统通过瓣口的器械。

来源:思宇MedTech