中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2021

Dedicated to design & manufacturing for medical device

August 31-September 2 2022 | SWEECC H1&H2

一个技术悄悄撑起百亿元市场,波科、强生、美敦力高调布局

2022-01-17

自从电子脉冲治疗技术跻身改变世界“游戏规则”的11大领域,脉冲电场消融器械的热度逐渐攀升。

根据美国风投数据公司CB Insights在2020年2月评选出的2020年将改变世界“游戏规则”的36家科技创业公司,跻身改变世界“游戏规则”的11大技术涉及以下领域:光芯片、量子加密、AI透明技术、CRISPR 2.0、基于AI的蛋白质预测、电子脉冲治疗、微生物医疗、DNA数据集市、二氧化碳捕捉、下一代核技术、可持续物流。

从各大跨国械企动作来看,波士顿科学于2021年6月收购脉冲电场消融企业Farapulse;强生及美敦力的脉冲电场消融系统也于2020年进入NMPA创新医疗器械特别审查程序,即将进入中国市场。

同时,国内创新企业也动作频频。2021年9月至12月,睿刀医疗、玄宇医疗、睿笛生物、艾科脉、洲瓴医疗等企业陆续完成新一轮融资;德诺电生理宣布完成亚洲首例脉冲消融治疗阵发性房颤及持续性房颤手术;2021年7月,鹰泰利安康的创新产品陡脉冲治疗仪获批上市,用于肝脏恶性实体肿瘤的消融治疗;锦江电子自主研发的脉冲电场消融系统也于2021年11月完成注册临床试验的全部患者入组……

跨国械企与国内创新企业动作不断的背后是脉冲电场消融领域的高成长性及广阔市场前景。

在这个新兴的市场中,国内有哪些企业有完备的技术平台、管线储备?谁有实力与进口企业一起分食高速增长的脉冲电场消融市场?动脉网对这一领域进行了梳理。

什么是脉冲电场消融技术?
脉冲电场消融技术被应用于临床是基于脉冲电场的电穿孔效应。资料显示,电穿孔分为可逆电穿孔和不可逆电穿孔。可逆电穿孔是指在一定电场强度下,细胞膜出现暂时性的疏水性或亲水性细小孔道,而电场消失后,细胞重新恢复自然状态。不可逆电穿孔则是指更强的电场引起细胞膜永久通透,并致使细胞死亡。

基于可逆电穿孔理论,临床医生利用高场强电脉冲使不易进入脂质双分子层膜的药物通过细胞膜的细小孔道易于进入细胞内,从而提高疗效。此种方式不仅降低药物使用剂量,还因为服用药物剂量减少而降低一定毒副作用。这一疗法被称为电化学疗法,目前主要应用于癌症等疾病。可逆电穿孔的另一医学应用是利用电穿孔把基因导入到细胞或组织,从而进行基因治疗及DNA疫苗接种。

基于不可逆电穿孔理论,脉冲电场技术被用于治疗肿瘤及心律失常等疾病。其中,脉冲电场技术拥有组织选择性,即不同组织在对应特定脉冲电场强度下才会发生不可逆电穿孔,而对应特定脉冲电场强度下其他组织不会受到影响。

举例来说,在针对肿瘤细胞的特定电场强度和脉冲宽度决定的窗口剂量时,肿瘤细胞会发生不可逆电穿孔并逐渐凋亡,而血管、神经却不受丝毫影响;在针对心肌细胞的特定电场参数下,心肌细胞会发生不可逆电穿孔,而内皮细胞、神经细胞、平滑肌等不受影响。基于此等特性,脉冲电场技术在治疗肿瘤及心律失常等疾病方面具有显著优势,尤其是针对特点部位的病灶消融,如被血管、神经包围的肿瘤等。

陡脉冲电场技术
20世纪60年代,脉冲电场技术被应用于食品加工领域,利用其不可逆电穿孔效应对细胞的破坏杀伤效果进行液体及食物的杀菌。随着医学领域对脉冲电场技术的研究,临床在21世纪开始利用其对目标区域细胞的杀伤效果治疗肿瘤。

具体而言,脉冲电场技术治疗肿瘤是通过适当的电气元件和电路设计以产生脉宽很短、电压很高、脉冲上升速度很快的陡脉冲输出,并通过特定的导体附件将高压脉冲能量施加在靶病变部位,最终实现杀灭目标区域细胞组织。

在肿瘤消融领域,脉冲电场技术已经被开发出陡脉冲肿瘤消融医疗器械,是近些年兴起的新技术。此前,肿瘤消融主要包括射频消融、微波消融、激光消融、高强度聚焦超声消融、冷冻消融等多种方式。而这些消融方式均是通过物理的方法,对肿瘤实施极端冷或热的温度来破坏肿瘤,如氩氦刀冷冻消融,射频、微波、激光等热消融。

以如今应用最为广泛的射频消融为例,其原理是将消融电极刺入肿瘤部位,并导入射频脉冲能量,使肿瘤组织产生局部高温,进而使肿瘤组织凝固坏死。

不过,利用高温或冷冻杀死肿瘤细胞,痛点之一是无选择性的破坏组织,即在消融区内,除肿瘤外,正常的组织器官如血管、神经、胆管、胰管等均会受到破坏。而此痛点也是导致消融术后并发症的主要原因。同时,基于此类消融方式对周边组织的无差别损伤性,其不能用于某些特定部位的消融治疗,如血管、神经包围的肿瘤,重要脏器附近的肿瘤。

与上述消融方式不同,陡脉冲电场技术利用的并非温度效应,而是电能的生物效应。基于脉冲电场消融技术的不可逆电穿孔效应,避免了因温度传递而导致的周边组织器官意外损伤,能够有效减少某些特点并发症和不良事件。

另外,基于组织选择性,其可针对其他消融方式无法治疗的“消融禁区”进行治疗,并且不影响周围正常组织,如靠近肝门区、胆囊胆管、胰腺、输尿管的肿瘤。除此之外,还具备其他优势,如治疗彻底、治疗区域可恢复正常功能、实时监控等。

在治疗效果方面,靠近血管的肿瘤、形状不规则肿瘤、大肿瘤等不同特点的肿瘤均能被电场彻底消融,且消融区域边界清晰,划界厚度仅1-2细胞单元,治疗区域和非治疗区泾渭分明。也是基于此优势,陡脉冲肿瘤消融医疗器械的治疗效果及结果均可通过超声、CT、MR等影像技术实时监控。

治疗区域能够恢复正常功能则是因为:不可逆电穿孔引起细胞凋亡,而不是细胞死亡。凋亡的优点是能够利用免疫促进细胞死亡。同时,人体将细胞凋亡识别为正常的细胞死亡过程,因此会通过细胞吞噬作用清除凋亡的细胞,促进正常组织的再生与修复,最终实现消融区域功能恢复正常。

脉冲电场消融系统(PFA)

2018年,美国心脏电生理专家将脉冲电场消融技术应用于人体房颤消融,并取得成功。这一应用是脉冲电场消融技术首次用于人体心律失常治疗,不仅为房颤等心律失常疾病提供了一种新的消融治疗方式,还拓宽了脉冲电场技术的应用范围。

在电生理领域,脉冲电场技术被称为脉冲电场消融(PFA)。

关于心律失常的治疗,以房颤(心房颤动)为例,治疗方式包括药物治疗、消融治疗及外科迷宫手术。其中,药物治疗不能根治房颤,外科迷宫手术创伤较大,目前主要用于合并其他心脏疾病的房颤患者。因此,消融治疗成为房颤的主流治疗方式。

此前,治疗房颤的消融方式主要为射频消融,其原理是通过调节电流产生高温破坏心肌组织;还有一种新兴消融方式为冷冻消融,其原理是通过冷冻损伤心肌组织。

不过,此类消融方式与治疗肿瘤的射频消融、冷冻消融一样,会损伤周围正常组织。而PFA可通过脉冲电场的不可逆电穿孔效应,有选择性地杀伤心肌组织,确保其他正常组织的安全,从而提高治疗效果,降低术后并发症。

事实上,肿瘤消融及房颤消融是脉冲电场技术在两个不同消融场景的应用,二者的本质相同,都是利用脉冲电场的不可逆电穿孔效应使目标区域内的细胞凋亡。

而二者的区别在于目标组织的电阻不同和传递能量的电极不同。在电极方面,肿瘤采用针式电极,通过经皮穿刺的方式作用于肿瘤区域,且电极布置采用平行结构;PFA则是采用导管电极形式,通过血管介入方式作用于心脏的目标区域。

市场空间超百亿,国产企业积极布局
目前,脉冲电场消融领域主要包括肿瘤消融市场及心脏电生理市场。

根据弗若斯特沙利文的资料,中国的癌症新发病例数由2016年的410万例增至2020年的460万例,且估计到2030年将达到580百万例。国家癌症中心发布的数据显示,肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位,其后是胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲状腺癌、子宫颈癌、脑癌、胰腺癌。此10类恶性肿瘤发病约占全部恶性肿瘤发病的76.7%。

随着癌症患者人群的增长,肿瘤消融行业市场也同步扩容。公开资料显示,我国肿瘤消融行业市场规模已由2014年的24.6亿元增长至2018年的36.3亿元,年复合增长率10.3%,预计2023年将达到61.5亿元。

另一方面,现阶段的肿瘤消融方式如射频消融、微波消融等,对于消融部位会有损伤,且难以消融肝癌、甲状腺癌、胰腺癌等靠近重要脏器或血管、神经的肿瘤。因此,脉冲电场技术有望凭借其微小损伤及可消融“肿瘤传统消融禁区”等优势,成为未来肿瘤消融的主流方式。

在心脏电生理市场,卫健委心律失常介入质控中心的数据显示:中国心律失常患者使用消融治疗的手术量从2014年的10.1万例增长到2018年的15.2万例,复合年增长率为10.7%。预计到2023年,手术量将达到33.6万例,复合年增长率为17.3%。

随着手术量的增长,我国心脏电生理行业市场规模也已从2014年的11.3亿元增长至2018年的33.3亿元,复合年增长率达到30.9%,并预计到2023年,市场规模将达到123.2亿元。

同时,应用脉冲电场技术的PFA也有望依托其消融时间短、治疗效果好、后遗症小等优势成为心脏消融的主流产品。

总的来看,基于脉冲电场的消融技术均有较大可能成为各细分领域的主流应用产品,而其中国市场规模合计将达200亿元。

也因此,波科、强生、美敦力等跨国械企均已开始布局相关产品管线。同时,国内创新企业玄宇医疗、洲瓴医疗等也于近两年快速入场。

例如,玄宇医疗成立于2020年5月,专注于心脏电生理和外周介入两大市场,目前已完成脉冲电场消融(PFA)产品的临床前验证工作,即将开展多中心注册临床试验。

艾科脉成立于2020年11月,致力于心脏电生理领域,目前已开发出主机及消融导管,并将布局三维标测导航系统及新型配套工具。洲瓴医疗成立于2021年,致力于创新电生理设备研发,目前已完成心脏脉冲电场消融(PFA)设备的产品定型,即将进入临床试验。

除了近两年新成立的企业,睿笛生物、锦江电子、德诺电生理、惠泰医疗、捍宇医疗等企业也已在脉冲电场消融技术领域有所布局。例如,成立于2014年的睿笛生物目前主要关注肿瘤及心血管领域,其纳秒脉冲肿瘤消融系统已启动临床试验,心脏房颤脉冲电场消融系统则即将开启临床试验。成立于1991年的锦江电子于2021年11月完成其脉冲电场消融系统的注册临床试验全部患者入组;成立于2016年的德诺电生理(原诺茂医疗)于2020年12月宣布成功完成亚洲首例脉冲消融手术治疗阵发性房颤,又于2021年7月成功完成了亚洲首例持续性房颤的脉冲消融手术。

资本高度关注,企业方下一步如何走?
近期,脉冲电场消融技术相关企业纷纷获得资本青睐,如玄宇医疗、艾科脉、洲瓴医疗先后获得Pre-A轮数千万元融资,睿刀医疗于2021年9月完成亿元A轮融资,睿笛生物于2021年10月完成数亿元B轮融资。此前,德诺电生理曾于2018年获同创伟业、唐融投资等机构的投资。


从企业看,我国脉冲电场消融行业处于市场早期,但已有多个企业争相布局。例如,德诺电生理、玄宇医疗、惠泰医疗、艾科脉、洲瓴、锦江电子、捍宇医疗等企业均在近几年才出现的PFA技术上有所押注,而睿刀医疗、鹰泰利安康、赛诺微医疗等企业则将脉冲电场技术用于肿瘤消融,且已有相关产品上市。其中,睿笛生物已同步布局肿瘤、电生理、腔内消融等多个产品线,艾科脉、洲瓴医疗透露未来也将研发肿瘤及电生理领域脉冲电场消融设备。


由此可见,脉冲电场消融技术未来将广泛应用于肿瘤及心律失常等疾病的消融治疗。而领域内企业也有较大可能同时布局多产品管线,扩充产品适应症。

事实上,脉冲电场技术还可应用于多个领域,如电脉冲基因导入、加速植物生长、控制药物释放、生物分子的电化学干预、刺激骨骼皮肤组织生长等。随着各企业产品陆续上市,为减少竞争压力,开拓新市场,各企业有较大可能将脉冲电场技术应用于其他诸多领域。

公开资料显示,脉冲电场技术发展至今,已有三代技术,即一代毫秒脉冲,利用可逆电穿孔效应用于基因转染、电穿孔给药、电化学疗法等;二代微秒脉冲,利用不可逆电穿孔效应用于肿瘤、房颤等心律失常疾病的消融治疗;三代纳秒脉冲,利用超电穿孔效应,用于肿瘤、心血管、呼吸介入、内镜介入等腔内治疗。

从应用端看,脉冲电场消融技术将从二维技术向三维技术发展,利用三维电生理标测系统更便捷地完成消融治疗。

例如,德诺电生理与美国公司APN Health达成合作,将APN Health的三维电生理标测系统引进中国,配合脉冲消融产品为房颤和其他复杂性心律失常患者提供更好的治疗。

再如,锦江电子研发的脉冲电场消融系统是一款基于磁定位导航并集三维建模、标测、消融于一体的心脏脉冲电场消融系统;睿笛生物的脉冲消融系统结合术前规划导航和机器臂技术,对病灶的电反馈进行实时原位监测,实现精准量化控制。

综合来看,脉冲电场消融技术未来将向多种适应症、三维技术消融等方向发展。脉冲电场的组织选择性、非热能消融、能量释放快速、损伤效果好且不需要完全贴靠等优点使其成为下一代消融能量的有力候选者。

但同时,脉冲电场作为一种新能量,仍存在许多未知。相信更多临床试验的开展将有助于我们理解脉冲电场消融的原理、参数设置、消融应用范围及长期安全性要素,为更好的使用这一种新能量提供充足的循证医学依据。

来源:动脉网