药物递送系统是将药物输送到药物作用靶点的系统，理想的递送系统可以提高药物作用效果并降低给药剂量和毒副作用。药物递送系统（DrugDelivery System，DDS）以一种可控速率递送、靶向递送、延长体内循环时间的方式，为生物医药领域提供了大量的新设备、新概念和新技术，克服很多常规给药的困难，提高药物治疗效果，同时又减少新药开发的成本。

Kinam Park教授，1983年在威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）药学院获博士学位，1986年加入普渡大学（Purdue University），1994年晋升普渡大学药学院教授。发表SCI论文280余篇，编写专著12部。现为药物缓控释领域核心期刊Journal of Controlled Release杂志主编。

图1 Kinam Park教授
第一本关于药物缓控释递送系统的综合性书籍是1978年出版的Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，由已故的Joseph R. Robinson教授编辑。1987年时，Joseph Robinson和Vincent H.L. Lee教授对第一本书籍进行了修订和扩展，以Controlled Release Drug Delivery: Fundamentals and Applications名字出版第二版。大概也就是在这个时间段里，药物控释递送技术在临床中建立起来，并促进了各种新型控释制剂的引入和开发，同时出现了大量的研究性文章和书籍。Vincent H.L. Lee教授在数十年间一直担任Pharmaceutical Research和Advanced Drug Delivery Reviews的主编，为药物控释递送领域的发展和完善做出了杰出贡献。在与Lee教授一起工作的时间里，从他那里学习到如何看待快速不断发展的药物递送领域的蓝图和趋势。

从1950年开始，FDA先后批准了多款缓控释药物递送产品，从获批的关键产品可以俯瞰整个递送技术的发展。在最早的40年里（1950年~1990年），药物递送技术的建立主要集中在溶解（Dissolution）、扩散（Diffusion）、渗透（Osmosis）和离子交换（Ion exchange）等理论基础上，极大地推动了药物递送的发展，既有口服给药维持12小时药物递送，也有植入设备维持5年药物递送。

在过去的30年里（1990年~2020年），药物递送主要集中在挖掘纳米医学的发展潜力。这一阶段取得的重大进展是聚乙二醇化（PEGylation）改善稳定性延长血液循环时间，以新型脂质配方实现内涵体逃逸提高疗效。尽管大多数的纳米医学主要专注于肿瘤靶向，但这个阶段开发的技术为后续以创纪录的速度开发和递送COVID-19疫苗发挥了至关重要的作用。

图2 药物递送系统的百年进阶
2022医疗器械展Medtec China预登记火热进行中，预计现场汇集800+国内外领先医疗器械研发设计企业，21大品类展品覆盖全产业链。点击快速预登记。即可届时到场畅享医疗器械盛宴！

引进新型药物递送技术是这个领域近几十年的发展主流。基于相同的药物释放技术，可将小分子药物开发为长效递送产品，实现12小时到5年的药物释放，甚至有新产品可以实现超过40年的药物缓释。

纳米医学时代开发了聚乙二醇化蛋白质、聚乙二醇化脂质体、药物纳米晶体、抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugates，ADC）和利用纳米处方递送siRNA和mRNA。特别是基于脂质纳米粒（Lipid Nanoparticle，LNP）开发的Onpattro®和Comirnaty®已经成为药物递送领域浓墨重彩的一笔。脂质纳米粒的成功必将延续十到二十年，大量的资源将用于发展该技术平台，处方更稳定和更具靶向特异性能力的脂质纳米粒也必将被开发出来。

图3 过去30年PEG化药物的发展
数十年的纳米医学研究结果表明，如果过多的科学家参与到相同或者类似的技术开发中，必然会受到发展的限制，占用的资源原本可以用于其他更疯狂想法的实践。对于从众心理，科学家们以及这个领域的其他人应该持以谨慎的态度。对于脂质纳米粒的局限性，我们应该了解清楚，例如脂质纳米粒在COVID-19疫苗中的成功应用应该看做是其在疫苗递送领域的成功，而不是对所有药物递送的成功。与疫苗递送相比，在特定时间内维持特定药物浓度的药物递送存在较大差异。因此，对于以脂质纳米粒递送药物或者指示剂的开发，应该保持一定的克制心态。

二、药物递送系统未来30年的蓝图

1952年出现了Spansule®缓释胶囊技术，可以在口服12小时内缓慢释放药物，这被认为是现代药物递送技术的开端。再过30年，药物递送便已发展百年。预测药物递送领域在未来30年的发展是没有意义的，但对未来构建一幅蓝图却是很有意义的。常言道，预测未来最好的方式是创造未来，这意味着我们今天的决定和行动将会影响我们的未来。如果所有的药物递送科学家都按照他们的想法去构建未来蓝图，必将成为创造未来的引擎，未来的无限变化和广阔愿景必将成为现实。我们都必将参与和塑造未来，我们现在面临的问题是：未来可以做什么？为使该领域达到另一个高度我们现在应该做些什么？

随着科技的指数级增长，许多令人惊喜的新技术将会出现，有很多技术将会失败或者暂时找不到用武之地。这不应被看成是失败，而应该视为对知识数据库和当前药物递送技术工具箱的补充，这些技术有可能成为下一次抗击大流行疾病的强大武器。所有的技术都需要证明安全性和有效性，大浪淘沙后留下真正有价值的技术，但最基本的临床研究通常需要几十年的时间。在没有及时的临床研究情况下，所有药物递送技术取得的进步都只能说明其具有“潜力”。因此，开发能够预测临床结果的体外和小动物模型就显得格外有意义。

一个最好的例子就是，2021年06月07日，FDA宣布加速审批渤健（Biogen）/卫材（Eisai）公司靶向β-淀粉样蛋白治疗早期阿尔茨海默病患者的新药Aduhelm（Aducanumab，阿杜那单抗）上市。获批的依据是与安慰剂相比，阿杜那单抗能够以剂量相关的方式降低大脑中淀粉样蛋白-β水平，但是目前缺乏明确的临床疗效证明。由于临床试验结果证据薄弱且存在些许矛盾，FDA的这一决定遭到了众多学者的反对，甚至美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）虽然将其纳入医保，但是仅限于临床试验患者。

Aduhelm的案例提示在特殊情况下以替代终点取代昂贵的临床试验的可能性。是否能接受以生物标志物替代临床试验方法，这取决于更多针对衰弱性疾病的药物最终临床结果。预测临床结果的模型需要探索多种想法，这需要由有独立思索而不是随大流的人来构建。反过来，这需要培养不会被时下最流行趋势所动摇的高度自信的科学家，同时也需要改革资助体系来支持独立的思想。

1、克服机体的防御体系

基于现有的和待开发的技术，我们可以考虑未来处方的优先性。虽然每种疾病的影响对人而言都是毁灭性的，但我们可以从疾病的致死原因开始研究。

心脏病、癌症、慢性下呼吸道疾病、中风、阿尔茨海默病、糖尿病、肾病、慢性肝病和肝硬化、流感和肺炎、高血压和抑郁症是美国和世界范围内的主要死亡原因。这些疾病中大多数都是慢性的，对其治疗更具挑战性。此外，很多主要疾病尚未有根治方法。如果患者在适当的治疗下能与疾病共同生活，这已经被认为是可接受的方式了。

慢性疾病必须长期治疗，这就需要更多能持续数月甚至数年的长效药物递送系统。而以糖尿病为例的另一些疾病，则仅需要在必要的时服药即可。我们需要重启自20世纪80年代开始的调节性释放制剂（Modulated release formulations）的研究工作。调节胰岛素递送通常被认为是药物递送的圣杯（holy grail），既具有挑战性又具有回报性。靶向药物递送可以提高疗效，降低副作用。纳米医学时代已经探索了多种靶向药物递送方法，但到2022年，递送系统需要克服人体自身机体的防御体系。

2022医疗器械展Medtec China中亮相的过滤器和静脉注射产品供应商，包括颇尔药液/疏水呼吸通路过滤器、疏水性混合纤维素膜、自排气精密过滤器、4TipTM 系列吸头滤芯、血液透析器封装系统、鲁尔接头、微流量调节器等。

2、精准医学

精准医学（Precision medicine）的概念由美国总统奥巴马于2015年1月20日在国情咨文演讲中正式提出，是依据患者内在生物学信息以及临床症状和体征，对患者实施关于健康医疗和临床决策的量身定制。旨在利用人类基因组及相关系列技术对疾病分子生物学基础的研究数据，整合个体或全部患者临床电子医疗病例。

随着药物特异性和效力的增加，以及对疾病生物学的了解日益加深，对各种疾病的治疗也将改善。更精妙的药物如多肽、蛋白质和核酸，将会被陆续开发出来。即便如此，小分子药物依旧会继续主导整个市场，这是因为与其他类型药物相比，小分子药物制备简单，稳定性高，可以长期递送，最重要的是成本低廉。因此，模拟大分子药物疗效的小分子药物将会成为市场追逐的热点。

FDA批准的所有药物都是基于安全性和有效性，但这并不意味着其对每个使用的患者都有疗效。在临床试验疗效研究中，衡量的标准是与安慰剂相比是否在疗效方面存在统计学差异，这就是说不是每个患者都能获得理想的治疗效果。这就是需要精准医学发挥作用的地方。医生们早就意识到，每个病人都是独一无二的，医生们都在尽最大努力为每个患者量身定做适合他们的最佳治疗方案。输血需要与血型匹配，这是一个重要的发现。如果把癌症治疗的方法与遗传密码相匹配，那治疗是否就能变得简单而标准了呢？如果掌握了正确药物剂量是否就能变得跟测体温一样简单呢？

3、健康公平

未来总会比眼下好。医疗健康应该让每个人都能负担得起，因此对每个人实现精准医学需要大幅度降低医疗成本。包含潜在基因疗法在内的新药物治疗，对于那些负担不起治疗费用的人来说，因不存在药物可及性而变得毫无意义。即将出现的用于治疗以镰状细胞疾病为例的慢性疾病的功能性治疗，其治疗费用每年高达10万美元。另一个例子是Aducanumab的批准，最初的治疗费用是每年5.6万美元，虽然后续又降低了一半，但不管其疗效如何，只有能承担费用的患者能使用。

健康公平问题也适用于全球COVID-19疫苗的可及性，截止2021年底，非洲接种疫苗的地区不足9%。经济模型将使治疗比治疗疾病的终生费用更有成本效益这一观点合理化。如果世界上的公司和政策制定者不能一起合作，找到病人能接受的治疗方法，我们的社会能治愈这种疾病吗？

低成本并且能承担得起的医疗保健必然能保障我们所有人都享受到适当的照顾，获得医疗和药物进步带来的益处。低成本的医疗健康不仅仅指药品本身的成本，还包括使药物处方更便宜、疗效更好、时效更持久、和副作用更少的药物递送系统技术，甚至包括减少到诊所的时间、减少包装材料和一次性物品的浪费。低成本的卫生健康会保证健康公平，毕竟即便是在同一个国家，医疗健康质量也因地理位置、经济因素和个人承担能力存在很大差异。

4、前途光明

2022医疗器械展Medtec China提醒各位医械制造师，在未来我们更加专注于将来做什么去不断改进药物递送技术。这种对未来可能性的内在体验，使我们以长远的眼光看待问题，将短期主义拒之门外。

参考文献：
Perspectiveon drug delivery in 2050

来源：药物递送