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2024年9月25-27日 | 上海世博展览馆1&2号馆

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上海医疗器械展会骨科领域收藏丨3D打印骨组织工程学的材料

2024-03-06

上海医疗器械展会Medtec  China 医学3D打印技术是借助与人体1:1大小实体模型,实现个体化定制,解决了骨科手术“看不见、打不准、拿不稳”的难题,骨组织工程的基本方法是以支架材料为载体,将在体外培养好的细胞种植于其上,诱导其生长和分化,最终形成新骨。由此不难看出,组织工程材料在整个过程中有着至关重要的作用。

从承载能力的角度来讲,骨组织工程材料需与骨骼力学性能相匹配,并拥有一定的机械强度与韧性,在提供良好支撑的同时避免应力遮挡。从生物相容性的角度来讲,理想的骨组织工程材料必须有良好的生物相容性,不会引起人体的各类排斥反应,同时有一定的孔隙率和好的表面活性,从而有利于细胞的黏附、营养物质的进入以及血管的长入。除此之外,还要保证植入人体内的材料可降解,降解速率需与新组织再生速率相匹配,且降解产物无毒。

目前用于骨组织工程的材料多种多样,总的来说,可分为无机非金属材料、金属材料、有机高分子材料、复合材料等。

一、无机非金属材料

就目前研究而言,骨组织工程领域使用最为广泛的无机非金属材料为生物活性陶瓷,又叫生物降解陶瓷,它具有良好的生物相容性。生物活性陶瓷根据结构可分为致密型和多孔型。

常用的生物活性陶瓷有羟基磷灰石(hydroxyapatite, HA)、磷酸三钙(β-TCP)、硅酸盐生物活性陶瓷等。

1.羟基磷灰石(HA):

是一种生物活性材料,主要成分为钙和磷,与自然状态下人类骨骼无机盐成分构成相似,且结构也极其相似,这种多孔结构可以明显促进骨细胞的大范围黏附、增殖与分化,其植入人体后,有很强的与骨组织键合的能力,是良好的骨组织缺损修补材料,解决了自体骨组织来源少,异体骨组织可能存在的排斥问题,因此被广泛应用于硬组织修复与替换领域。

2.磷酸三钙(β-TCP):

根据其结构可分为高温相α-TCP和低温相β-TCP,前者降解速率大于后者,在骨缺损修复中主要应用β-TCP。β-TCP的化学成分无细胞毒性,植入后能够承担植入部位的正常负荷,满足人体硬组织所需的力学性能要求,同时具有良好的生物相容性、骨引导作用和可降解性能,植入体内后在生理环境中降解迅速,降解产物Ca、P可进入活体循环系统(图2)。

3.硅酸盐生物活性陶瓷:

相较于羟基磷灰石和磷酸三钙,硅酸盐生物活性陶瓷的研究起步较晚。近年来,硅酸盐生物活性陶瓷越来越受到研究人员的重视,主要原因在于硅酸盐生物活性陶瓷能够释放硅(Si)离子等生物活性离子。从元素的角度出发,硅是人体组织中一种重要的微量元素,骨的质量和其吸收水平直接相关,特别是在幼骨发育阶段,硅在新骨钙化区域会产生富集,促进骨组织的早期钙化。因此,若将硅酸盐生物活性陶瓷作为骨组织工程支架材料植入人体,能够显著地促进骨组织细胞的增殖、分化及骨组织修复。

上海医疗器械展会Medtec  China  2024 16大特色展区,包括医用3D打印,骨科加工专区,及超精密激光加工、金属材料,部件和加工设备等研发设计领域,许多展商也将来到展会现场展示企业最新的产品及设计。点击立刻参展。

二、可降解金属材料

金属材料具有较高的机械强度,较好的弹性、塑性等综合性能,已作为骨科内植入物被长年使用。就目前而言,广泛应用的金属材料包括不锈钢、钛合金、钴合金等,它们都属于永久植入物,长期植入人体后易引起应力遮挡、金属离子释放、慢性炎症等并发症。

近年来,镁基生物医用材料的研究开发受到了人们的密切关注。与其他常用的金属材料相比,镁主要拥有以下优点:

①镁是人体当中含量第四丰富的阳离子,仅次于钙、钾和钠,也是人体当中必不可少的重要营养元素,能够激活多种酶,同时稳定DNA和RNA的结构,其对神经、肌肉、骨和心脏功能具有重要影响,与此同时,骨组织中含有人体接近一半的镁;

②具有良好的生物相容性和生物可降解性,且研究表明,在降解过程中,镁的每日释放量仅处于毫克水平,远远低于人体每日镁的需要摄入量;

③良好的力学相容性,镁的密度为1.74g/cm3,在所有应用于骨组织工程的金属材料中,与人体骨的密度最为接近,能有效降低应力遮挡效应,促进新骨的生长。

三、有机高分子材料

1.天然高分子材料

包括胶原、壳聚糖、纤维蛋白、藻酸盐等,这些天然高分子材料生物相容性好,具有细胞识别信号,利于细胞黏附、增殖和分化。

(1)胶原:是一种天然的蛋白质,占人体蛋白总量的30%以上,也是骨组织的主要成分之一,在细胞外基质中含量最高,可为钙化的组织结构提供必不可少的三维结构。胶原本身无毒性,可被细胞酶类识别、标记,细胞在其中能很好地黏附、增殖及分化,发挥成骨作用,其优越的生物相容性和生物可降解性使得它被广泛应用于骨组织工程支架材料,并且其降解产物可被机体吸收。

(2)壳聚糖:具有良好的生物相容性和生物可降解性,对人体及组织无免疫反应,同时具有一定消炎、愈合伤口的效用,可制成具有一定力学强度且适用于不同缺损部位的三维多孔支架,是一种理想的细胞外基质材料。

(3)纤维蛋白:同胶原一样,纤维蛋白也是一种天然的细胞外基质组成成分。纤维蛋白凝胶是由纤维蛋白单体在凝血酶与Ca2+作用下通过肽键交联所形成的立体网状结构,具有可塑性、可黏附性和可降解性。此外,由于纤维蛋白来源于自身血液,因而制备的纤维蛋白凝胶没有免疫原性问题,是较为理想的细胞外基质材料。

(4)藻酸盐:是从海藻分离出的多糖聚合物,由右旋甘露醇糖醛酸和左旋古洛糖酸共聚而成,能为细胞提供良好的三维生长环境并保持良好形态,且其降解产物对人体无副作用,因此,藻酸盐在骨组织培养中常常用作细胞培养的载体人工合成高分子材料(图4)。

2.人工合成高分子材料

具有良好的可降解吸收性,与此同时,材料的组成成分、结构形态、机械性能、降解速度都可以进行一定程度的预先设计和调控,以满足不同的需要,且可标准化大规模生产,因此是组织工程材料中研究较多、应用较广的支架材料。

骨组织工程中常用的人工合成高分子材料主要有聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)和乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA),以及聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(polyhydroxybutyrate, PHB)等。

(1)聚乳酸(PLA):有三种异构体,分别是左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)、消旋聚乳酸(PDLLA),其中PDLLA为无定型结构,力学性质柔韧,降解时间相对较短,约为6~12个月。

(2)聚羟基乙酸(PGA):只有中等的初始机械性能,并且在降解过程中强度很快衰减,但它有良好的生物相容性,能促进成骨细胞的黏附和增殖、诱导、分化。

(3)乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA):是乳酸和羟基乙酸单体共聚形成的聚合物,具有良好的生物相容性和生物降解性,可以将其制成多孔支架,并提供初始强度,调节和控制其降解速率,使之与新骨的生长速率相匹配,进而让应力逐渐从材料转移到新生的骨组织上。

(4)聚己内酯(polycaprolactone, PCL):具有稳定的化学性能以及良好的机械性能,对人体无毒性,易于加工成型,通过化学改性后更具有诱导组织再生、调节细胞生长和功能分化的特性。

(5)聚羟基丁酸酯(polyhydroxybutyrate, PHB):它对人体无毒、无免疫原性,同时兼具良好的生物相容性及可降解性,有利于细胞的黏附和分化,以上特性使其成为一种新的组织工程材料。它所独有的刺激新骨形成的压电效应使其十分适合作为骨折的内固定材料。

四、复合材料

在骨组织工程快速发展的今天,单一材料由于其本身的特性,应用越来越受到局限,已经较难满足骨组织工程对材料的多重要求:对于单纯的无机材料,虽然有良好的生物相容性,易于诱导新骨的生成,但其具有脆性大、易碎、体内降解缓慢等缺点;对于单纯的有机高分子材料,虽然有良好的可降解吸收性,但其结构和功能与人体真实骨组织差别较大,存在着力学性能差,降解产物堆积使周围环境呈酸性,不利于组织愈合等缺点。

综上所述,通过一定的方法将几种单一材料复合起来,发挥各单一材料的长处,在性能上取长补短,优化组合,从而提高骨组织工程材料的力学强度、改善降解时间、提高生物活性,这是目前骨组织工程领域的研究热点。对于复合材料支架,可将其分为同类材料复合支架以及不同类材料复合支架。

对于同类材料复合支架,主要有天然高分子材料复合支架、人工合成高分子材料复合支架和无机材料复合支架;对于不同种类材料复合支架,主要有天然高分子材料与无机材料复合、人工合成高分子材料与无机材料复合以及金属基复合材料。

上海医疗器械展会Medtec  China  2024了解到在这些复合材料当中,天然材料存在性能难以重现,难以大批量生产,在体内水解过程中不能保持空间构型等缺点;人工合成生物高分子材料之间的复合,其本体降解特性会使支架过早丧失结构完整性,且局部形成降解产物的积累,引起炎症反应;人工合成无机材料之间的复合,存在脆性大、润湿性较差、降解性能较差等不足。

交叉复合可以克服单种材料支架的缺陷。其中,将无机非金属材料同有机高分子材料结合起来,研制兼具良好生物活性和力学性能的多孔复合材料,是骨组织工程中最具前景的材料之一。有机高分子材料可以补充无机材料的韧性,从而达到力学要求的标准,而无机材料能诱导新骨生成,在这一过程中对高分子材料降解后的酸性环境起缓冲作用。

与此同时,也有一部分研究人员将目光投向了金属基交叉复合材料,寻求新型的可降解骨组织工程支架。随着组织工程的飞速发展,骨组织工程材料也正经历着由单一材料向复合材料的转变,针对不同骨组织的不同力学性能及生物相容性要求,可供人们选用的材料种类也越来越多样化,也在不断推陈出新。

然而,在实际临床应用中仍有许多尚未解决的问题,特别是新材料的应用研究正在成为新的研究重点。例如聚醚醚酮(PEEK)与更加先进的生物力学设计及增材制造技术的结合,使得骨组织修复能够面向不同的人群、不同的组织进行私人化定制,从而获得更好的修复效果。

参考文献

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[3]刘伟,赵京生,王祎霖,李素丽.3D打印不同骨密度的椎间融合器优化设计[J].中国医疗器械杂志

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