上海医疗器械展Medtec独家专文 | 生命科学中一次性仪器的发展趋势

2024-05-10

制造商利用一次性仪器，可以高效打造产品套件，产出更多种类的小批量高靶向药物，尤其是专为上下游应用而设计的pH值传感器。

生命科学制造商已经采用了领先的测量与自动化技术，来确保推向市场的药物品质过关。不过，上海医疗器械展Medtec看来由于生命科学产业与相关产品的发展非常多样，对制造商和OEM来说，评估最新的测量与自动化技术是否满足新的需求非常重要。

图1：为了更灵活地生产更多种类的靶向药物，特别是生物制剂，生命科学制造商在选择批量和连续处理设备时，也更倾向一次性仪器。

在大多行业中，提高生产率都是通过扩大生产规模来实现的，需要能实现大规模、大批量生产的设备。多年来，许多生命科学相关的行业也符合这条定律。不过，有一些技术与产品需要的是规模更小、更加灵活的生产方式。设计师和工程师们正在寻找新的仪器来解决这些需求。

整个行业，尤其是生物制剂，正向“定制药物”的方向发展。通常来说，面向特定少数群体发挥现代一次性仪器的操作优势，是推广一次性方案的主要思路。本文介绍了这些趋势，并揭示了一次性仪器支持生命科学领域发展的原理。

01：定制生产

尽管大多数药物都是通过化学方法合成的，有点类似于照方制药，但有一个持续增长的分类，即生物制品，目前份额占据整个药物市场的三分之一左右。生物制品也被称作生物制剂，成分是复杂的化合物。

这些药品可以从自然源头中分离出来，也可以通过生物技术方法生产。因此，它们对热量和污染非常敏感，仔细把控无菌生产无疑非常关键。生物制剂属于生物医学的技术前沿，通常用于治疗特定的癌症或痴呆症。

由于客户是许多少数群体，生产商必须在生产方法上更加灵活、更具模块化。生产商需频繁更换设备且各批量规模较小，因此对设备尺寸的需求较高，相应地，频繁清洗与操作人员干预的间接成本也越高。测量和把控实施步骤都必须同样适应这种节奏。

很多加工业都偏好通过连续生产提高效率，一些生命科学生产商现在也使用这种方法来生产一部分较小的产品套件。

这种加工过程的上游部分往往是批量的，而下游的收尾部分则是连续的。对于与定制药物相关、相对规模较小的生产轮次来说，无论是批量还是连续加工，生产商都需要实用、得力且合算的自动化与仪器解决方案。

02：一次性方案正在增长

过去20年间，生命科学加工业逐渐转向一次性技术（SUT）生产方法。一次性技术不太依赖加工每批次产品后均需清洗（无论是在原位清洗，还是通过拆卸和重新安装来清洗）的永久安装部件，但依赖一次性元件。[AD1] 其中一些案例包括：

用一次性生物反应器袋来取代生物反应器容器；
过滤器和色谱撬等加工设备都采用了各种一次性技术；
用于测量压力、pH值和溶解氧（DO）的一次性仪器会在各批次使用后被丢弃。

一次性仪器流行的主要原因之一是无需对传感器灭菌。如果利用固定的传统不锈钢容器和管道来制造药物，需要大量的消毒工作，成本不菲。通常在这些过程中，为了避免损坏，需要将仪器传感器卸下来，再进行灭菌与校准。对于通常无法就地清洗的pH传感器来说，操作难度更大。对于药物生产来说，测量pH非常重要，但在更具挑战性的全新环境中，测量可能会变得非常困难。

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03：一次性pH值传感器的进展

由于一些原因，早期的一次性pH值测定技术无法用于测量传统设备的性能。伽马射线在给生物反应器袋灭菌时，会严重影响测定结果，而且存在严重偏差，因此这些技术不适合在长期生产中使用。

用于低压低流的生物反应器袋时，便不再有这些问题，一次性pH测量由此成为了一种实用的首选方法（图2）：

零泄漏连接器外形经精确构建，使得传感器能够置于内缩与湿润的位置上，并在生产启动之前通过伸缩，与加工媒介相连接。
专门研制的磷酸盐缓冲液在伽马射线下也能保持稳定，且具有两年的保质期，并且在部署前传感器处于存储状态时，就能进行单点校准。

图2：这款艾默生罗斯蒙特550pH值一次性传感器和连接器采用了独特的外形设计和专门研制的缓冲液，因此传感器元件可以存放在湿润且内缩的位置上，经过伽马灭菌和标准化处理后，在启动前插入接触生物反应器袋的加工介质中。

这些创新使得传感器能够承受每平方英寸高达30磅（0-2巴）的压力，且可以在39-104华氏度（4-40摄氏度）的条件下工作。尽管这些数值完全符合典型一次性生物反应器袋的工作条件，但使用pH传感器进行内联管道测量则需要更强的功能，通常需要依赖不锈钢设备等传统设备。

04：内联一次性pH值

所有或者多数下游流程（如色谱、过滤、净化橇和系统）都需要一次性pH仪器。这些过程对于涉及高压、可变压、流量、温度和振动环境的仪器提出了额外要求。在这些环境下，任何传感器（特别是pH传感器）都很难提供稳定的信号。

为了让行业能在这些内联流通的处理环境下用上一次性pH测定技术，我们需要在现有成熟技术的基础上，进一步改进传感器，以满足更高的性能需求。解决这个问题，需要一支在该领域拥有多年经验的团队进行大量的研究与开发工作，还需要能正确评估技术是否满足需求的流量与压力实验室（图3）。

我们发现，压力会影响pH传感器的灵敏度，因为压力变化会导致参比连接点的条件发生变化，从而导致pH测量值出现变化，偏离实际pH值。两项专利改进解决了这个问题（图3）。

图3：艾默生建立了一套测试装置来模拟与生物制造过程相关的工艺条件，并对一次性pH传感器进行了必要的专利改进，以适应要求更严苛的内联应用。

第一项是制造高粘度凝胶作为参比电解质（1）。由电解质盐、用于调节凝胶pH值的缓冲系统和聚合物凝胶构成，所得凝胶在伽马射线照射下也不会降解。第二项是设计一种在操作前对参比仓加压的装置（2）。为延长使用寿命，参比仓将在减压条件下存储。

凝胶与增压共同组成一次性pH传感器，即便是在不断变化的条件下，精度也能控制在0.1pH以内（图4）。

参比KCI持续稳定渗入其中，对于保持参比电极的稳定性来说非常重要。图4展示了外部压力的变化干扰此作用，并导致传感器结果波动的情况。加入具有粘性的参比电解质后，且插入压力约60 psi的电极时，图4b展示了对压力和流量变化不敏感的良好测量性能。

图4L：左图的趋势曲线展示了传统的pH传感器性能随着进程而变化，以及误差也随着压力增加而增加的情况。用于内联应用的一次性传感器需要特定的凝胶参比电解质和加压方案，以确保即便在压力发生显著变化时，测量精度也能保持稳定。

现在，上海医疗器械展Medtec了解到，制造商可利用专为内联处理设备设计的一次性pH传感器，在更多应用上展现一次性技术的优势。仪器无需清理与保护，因此免除了清洁与灭菌步骤。减少校准需求也有助于保持设备连续运行。

图4R：如图L所示，左侧的趋势曲线反映了传统pH传感器的性能随着工艺变化而变化，且压力增加会导致误差增多的情况。

05：一次性pH仪器助力生命科学制造

一次性方法和仪器已经广泛用于多种生命科学的生产应用中。随着新药——尤其是生物制药变得更加专业化，制造过程也会越来越多地采用一次性技术。一流的一次性仪器将在这场制造转型之旅中大放异彩。