FDA发布的《标注为无菌的器械在上市前通知（510(k)）提交中无菌信息的提交与审查指南》，阐明了在无菌类器械510(k) 申报资料中应包括的灭菌过程、热原信息。

文件更新了“已确立的灭菌方法”清单，明确“已确立的灭菌方法（Established Sterilization Methods）”与“新型灭菌方法（Novel Sterilization Methods）”的定义及审查要求。

接下来，上海医疗器械展览会带您看看无菌医疗器械510(k)提交资料必须包括哪些信息？

图片来源：MDR学习笔记

01.FDA无菌器械指南涵盖的范围

本指南的适用范围仅限于对标注为无菌的器械进行 510(k) 审查。

具体为采用工业终端灭菌（基于微生物灭活）的器械，包括辐射、蒸汽、环氧乙烷（EO）及新技术灭菌工艺。
以下内容不在本指南范围内：

本身作为医疗器械的灭菌器（需单独510(k)）。
依赖于微生物排除（非微生物灭活）的工艺，如制药生产中常用的无菌过滤方法和无菌加工。
含有动物源性材料（即人源性材料或动物组织）的医疗器械进行灭菌的工艺。
使用液体化学灭菌剂的工艺。
一次性器械再处理。
医疗机构再处理的可重复使用器械，以及为在医疗机构进行进一步灭菌而提供非无菌的一次性器械。
最后，FDA指出，生产环境中使用的灭菌方法需要符合FDA QSR 820要求。

02.灭菌方法分类

FDA 将目前用于医疗器械灭菌的灭菌方法分为两类：已确立的灭菌方法established methods和新型灭菌方法novel methods。

已确立的灭菌方法，也就是成熟灭菌方法，有长期安全使用的历史，FDA有认可的标准或充分公开的数据。

新型灭菌方法，无充分公开的数据，无FDA评估历史、无认可标准，或对已批准参数进行修改。

已确立的灭菌方法 established methods

已确立的灭菌方法又分为A类和B类。

已确立的灭菌方法A类 Established Category A：
这类方法具有长期安全有效的使用历史，有多种信息来证明其可靠性，如大量文献、510(k)批准或PMA申请，以及令人满意的质量体系的检查来证明其安全性。对于已确立的灭菌方法A类，这类方法有得到FDA认可的开发、验证和常规控制的自愿性共识标准，包括以下灭菌方法：

干热灭菌
固定刚性灭菌柜中的环氧乙烷EO灭菌
湿热或蒸汽灭菌
辐照灭菌（如伽马射线、电子束）
汽化过氧化氢 (H2O2)灭菌
已确立的灭菌方法B类 Established Category B：
还有一些已确立的灭菌方法，虽然没有FDA认可的专用共识标准，但有公开验证信息。如果 FDA 先前已使用离散周期参数对特定灭菌器的灭菌开发和验证数据进行了评估，并确定验证方法是充分有效的，那么这些方法就是Established Category B，包括以下灭菌方法：

臭氧 (O3)灭菌
柔性袋系统（如柔性袋系统中扩散法或注入法的环氧乙烷灭菌）

新型灭菌方法 novel methods

新型灭菌方法是FDA尚未审查并未确定足以有效灭菌器械的方法。这些方法几乎或根本没有公开发表的信息，FDA没有通过510(k)批准或PMA对此类方法的灭菌开发和验证数据进行全面评估的历史，也没有FDA认可的关于此类灭菌方法的开发、验证和常规控制的专用共识标准。

使用未经FDA批准或未经科学文献确认为化学灭菌剂的化学品的灭菌方法也将被视为新型方法。

此外，使用化学物质组合，且该组合之前未被FDA批准或作为灭菌剂的灭菌方法，也将被认为是新型灭菌方法，即使组合中的单个化学物质之前已被独立批准或作为化学灭菌剂。

FDA还认为，由于批准的灭菌器参数被改变，或由于在之前批准或核准的呈件中没有对过程验证数据进行评估和认定其充分性的方法都属于新型灭菌方法。

新型灭菌方法示例如下：

汽化过氧乙酸灭菌
高强度光照或脉冲光照灭菌
微波辐照灭菌
声波灭菌
紫外线灭菌

03.标识为无菌器械的灭菌信息

对于已确立的灭菌方法，510（k）申请资料应包括以下所有信息。
1. 对于灭菌方法，申请方应提供以下信息：
a. 灭菌方法描述； 

b. 灭菌室的描述。如果灭菌室不是硬质、固定的（如软袋），应说明灭菌室的情况；

c. 对于已确立的灭菌方法B类：

如果灭菌器已获得 510(k) 许可，则应提供 510(k) 编号以及灭菌器的品牌（即制造商）和型号。此外，提交的材料应说明灭菌器获得许可的周期是否已被更改；
如果灭菌器未获得 510(k) 许可，也应说明这一点； 
如果灭菌方法已通过 510(k) 许可或使用该方法的器械获得 PMA 或 HDE 批准，则应提供先前对该方法进行过评估的提交文件编号或包含该信息的器械主文件的标识。此外，提交的材料应说明在已通过审核或批准的材料中评估过的周期是否已被更改；
d. 灭菌地址;

e. 若为辐照灭菌，应说明辐照剂量;

f. 对于化学灭菌剂(如EO、H2O2)，应说明器械上最大残留灭菌剂水平，并解释为什么此最大水平对于器械类型和患者接触的预期持续时间在可接受的安全范围内。

对于EO灭菌，CDRH可接受EO残留信息需基于目前公认的标准”ISO 10993-7，医疗器械生物学评估–第7部分：环氧乙烷灭菌残留物”。

2. 对于灭菌方法，申请方应提供用于验证灭菌周期的方法（如半周期法）。
但无需提供验证数据本身。此外，提交的材料还应确定所使用的所有相关共识标准，并说明未达到标准的任何方面。在没有公认标准的情况下，应提交并审查灭菌过程的全面描述和完整的验证方案.

3. 申请方应说明标记为无菌器械的无菌保证水平(SAL)为10^-6，除非器械仅用于与完整皮肤接触。
FDA建议仅用于与完整皮肤接触的器械的SAL为10^-3。对于与替代性SAL相关的问题，可以与FDA直接协商及进行提交前会议。

4. 以下类别的器械还应符合热原限制规范
热原测试用于保护患者免受革兰氏阴性细菌内毒素或其他热原来源（如物质介导的热原）引起的发热反应的风险。为了解决细菌内毒素的存在，属于以下类别的器械应符合热原限制规范:

植入物;
直接或间接与心血管系统、淋巴系统或脑脊液接触的器械，包括因类似全身接触的器械;
标记为非热原的器械。
对于热原信息，申请方应提供以下信息:

a. 用于确定器械是否符合热原限度规范的方法的描述(例如，细菌内毒素试验(BET)，也称为鲎试剂(LAL)试验);

b. 确认对每个批次都进行内毒素检测的声明，如果没有，则根据FDA指南的建议，提供关于过程中检测和/或成品放行的抽样计划的信息，详见Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers | FDA；

c. 确定选择的检测限;

d. 对于选定内毒素限值的解释。

FDA建议内毒素限度：20EU)/器械用于一般医疗器械(例如，血液接触和/或植入)和2.15 EU/Device用于接触脑脊液的设备。

具体可参考指南：

• USP <161>, Medical Devices-Bacterial Endotoxin and Pyrogen Tests 

• ANSI/AAMI ST72, Bacterial endotoxins – Test methods, routine  monitoring, and alternatives to batch testing 

• FDA’s guidance “Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and  Answers”

注:除非能完全清除热原，否则FDA建议使用“非热原”或“符合热原限制规格”，而不是“无热原”。此外，对于应符合热原限制规范的器械，FDA 建议在标签上声明该器械是非热原的。

Note: The Agency recommends use of the expressions “non-pyrogenic” or “meets pyrogen limit specifications” instead of “pyrogen free,” unless the complete removal of pyrogens can be established. In addition, for devices that should meet pyrogen limit specifications, we recommend the labeling state that the device is non-pyrogenic.

FDA建议对于由于身体接触的性质而不需要满足热原限制规范的器械，但打算标记为“非热原”，我们建议进行细菌内毒素和材料介导的热原检测。

For devices that do not need to meet pyrogen limit specifications because of the nature of body contact, but are intended to be labeled as “non-pyrogenic,” we recommend that both bacterial endotoxin and material mediated pyrogenicity testing be conducted.

5. 申请方应提供包装(无菌屏障系统)的描述，以及其如何保持器械的无菌状态，并说明包装测试方法，但无需提供包装测试数据。

对于新型灭菌方法，510(K)申请资料应包括以下信息
除了上述确定的信息外，申请方还应在510(k)中提供以下所有关于新型灭菌方法的信息:

1. 对灭菌过程进行全面描述；
2. 用于验证灭菌周期的方法(如半周期法)；
3. 验证方案；
4. 灭菌验证数据。提交的文件还应列出任何适用的已发表的科学文献。对于新型灭菌方法，FDA也可能要求根据提交审查的特定器械提供更多额外信息。

04.总结

FDA无菌审查的核心是基于灭菌方法成熟度分级管理。FDA认为，新型灭菌技术（Novel Sterilization methods）如果操作不当很有可能无法充分保证无菌状态。因此对于成熟方法侧重合规性声明，新颖方法需全面验证数据，重点关注工艺验证、环境控制及残留安全，确保这些器械的安全性和有效性。

文章来源：MDR学习笔记
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