中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2018

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2021年9月1-3日 | 上海世博展览馆2&4号馆

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医用针型注射系统发展史

2021-01-07

医用注射系统定义 医用针型注射系统(简称NISS)是主要供人类使用。它规定了性能方面的基本要求,使其避免受限于设计的差异性。

注射器原理 注射器的工作原理并不复杂。通过前后推拉紧密嵌在注射管内的活塞芯杆,使注射器管前端的排放孔排出或吸入液、气体。提起活塞杆时液体或气体被吸入针筒,推入时液体或气体被挤出,这样的过程就称为“注射”。
图1.注射器原理

注射器迭代发展史 第一代注射器
在人类救死扶伤的人类医疗史,最初药物治疗是帮助身体对抗疾病的有效手段。但口服药物除了需要排除食物的干扰,还得等药物穿过肠胃上皮细胞,经过肝脏处理以后才能进入血液。
而在欧洲,人们则找寻着一种将药物直接送入体内的方法。他们尝试过用沾满药物的木钩子、手术刀刺穿皮肤,把药物送进体内,失败的比例和感染的可能性之高可想而知。有关第一个活塞注射器的记载是在公元1世纪的罗马时期,凯尔苏斯(Aulus Cornelius Celsus)在他百科全书式的医药著作《药物学》中,最早提到使用注射器来治疗医学并发症。具体的治疗方法难以得知,但我们可以从中世纪的无针注射器的使用方法中一作窥探。
图2.凯尔苏斯(Aulus Cornelius Celsus),罗马百科全书编纂者 在没有针头的岁月,治疗只能通过口服。正如《后汉书·华佗传》记载的那样:“若疾发结于内,针药所不能及者,乃令先以酒服麻沸散。”即我国“针灸”疗法不能抵达的体内顽疾,在需要动手术解决时,术前的准备不是“打麻药”而是“喝麻药”。这是在没有注射和输液技术的古时,医生们的解决之道。
所以很久以前,富有想象力的人类就开始寻找一种不用口服,直接将药物送进身体的器械。经历过无数次的失败和可怕的感染,最终他们想要寻找的器械——注射器诞生了。

第二代注射器
注射器的英语“syringe”一词源自希腊语,意为“管”,最早的注射器就是只有活塞管而没有针头的。
为了引导流体进出注射筒,注射器的开口端通常安有皮下注射针头、喷嘴或管道。其中,针头刺破肉体时,患者的压迫和紧张感是治疗过程中的小小困扰,“打针”也是很多人童年时萦绕在心头的恐惧——但其实最恐惧的不是针头,而是没有针。

图3.灌肠的球囊也多是采用动物的膀胱,接上管子之后直接压力注入液体
不过在中世纪欧洲的很长一段时间里,注射器更多时候的作用是被拿来灌肠。灌肠作为中世纪医疗和保健的主要手段之一,与“放血”疗法旗鼓相当,法国国王路易十四一生就曾灌肠2000多次。早期的灌肠工具是用动物膀胱做成球囊,连接管子以压力注入药液,草药、咖啡和醋,都是常见的灌肠液体。随后出现了灌肠专用的注射器,多为铜或玻璃制成。

图4.中世纪灌肠
灌肠并非欧洲的专利。早在我国汉朝时期,医学家张仲景就在医学名著《伤寒论》中记载过以“灌肠”法治疗热病,泻热通便。灌肠的工具是采用小竹管装猪胆汁,导入患者体内,这种小竹管也可以看作是最早期的注射器。

第三代注射器
图5.用于皮下注射不同斜面的针头
第三代注射器的标志为注射针头及注射刻度的出现

1 针 头
图6.非空心针头
图7.针灸治疗
针,在古时中国的针灸治疗里早有出现。《山海经》里“有石如玉,可以为针”是关于针的最早记述。随着冶炼技术的发展,有了针对筋脉进行理疗的金属针,被俗称为“针经”的《灵枢经》即是专述微针治疗静脉的著作。

但这些针都是实心锻造,并不能起到注射引导的作用。直到1844年,爱尔兰医生弗朗西斯发明了空心针,并用它做了第一次有史记录的皮下注射,将治疗神经痛的镇静剂注入患者体内,才宣布了注射器的终端——皮下注射针头的姗姗来到。

图8.注射用针头
2 刻 度
在空心针头研发出来到注射器出现刻度前也经历了一段时间的发展。
医用针头诞生的十年以后,来自法国的医师查尔斯·普拉瓦兹和来自苏格兰的亚历山大·伍德合作,第一次将针头和针筒结合在一起,开发出一种医用的皮下注射器。他们研发的空心针头,按照为亚历山大·伍德的传记作者托马斯•布朗的描述来说,是将蜜蜂的尾刺作为模型,细到足以刺穿皮肤和血管进行静脉或肌肉注射。

图9.亚历山大·伍德(1817-1884)
今天我们认为时年27岁的亚历山大·伍德(Alexander Wood)是现代注射器原型的发明者。因为注射器的发明,伍德于1858年被当选为爱丁堡皇家内科医学院院长;但也是由于注射器治疗过程中的副作用,这项发明改变了他与家人的人生。

虽然从一开始伍德就指出注射器在临床医学上未来将有更广泛应用,但这种新的皮下注射研制初期主要作用是给予神经痛的患者以吗啡和鸦片制剂,而伍德的妻子丽贝卡梅西恰恰是一个神经痛患者。彼时的人们对于吗啡成瘾还没有完全的认识,对于注射药物与口服药物的剂量比也还在探索之中。在使用静脉注射吗啡的“治疗”过程中,丽贝卡梅西不仅是第一个皮下注射器发明者的妻子,也成为静脉注射吗啡成瘾的第一个瘾君子。

图10. 注射器针筒上的刻度
亚历山大·伍德由此承受的生活之变无需赘述,所幸伤痛并没有打垮这位医师发明家。伍德反而从悲伤中吸取了注射过量的教训,为针筒加上了精确刻度,从此能方便精确控制用药,注射器的细节又一次在历史中得以完善。

正是因为有了刻度,注射器除了医疗领域,还可以有效用于非医疗领域。比如说,在实验室里测量、转移、注入流体;在烹饪时给肉类注入调味汁,或在烘焙蛋糕里注入果汁填充;其他应用场景包括给墨水管注入墨水,或给体型较小的婴儿期哺乳动物在人工饲养中的吮吸辅助等等。

图11.用注射器给幼猫喂奶
在19世纪最后一年,也就是1899年的时候,来自纽约的发明家利蒂西亚·蒙福德·盖尔为被可以单手操作的注射器申请了一项专利:“一个圆柱体,一个活塞和一个操作杆的组合,终端的操作手柄中在手指的范围内,因此可以一只手握住并操作注射器。”这项专利成为了大多数现代医疗注射器的基础。
据世界卫生组织统计,大约90%的医用注射器用于给药,5%用于接种疫苗,5%用于其他用途(例如输血)。当人类发明出皮下空心针、精确了注射刻度,享受着皮下注射带来的方便高效时,却又迎来了潜藏在拐角的又一处风险。

这个风险就是人们尚未认识充分的,重复使用注射器的危险。1987年,世界卫生组织声明:注射时只换针头不换针筒是有可能引起感染的危险行为,但可怕的是在那之前的许多年里,批量注射场景如集体接种疫苗时的不安全注射行为时有发生:有的地区甚至连针头也不换,只简单酒精擦拭一下作为消毒,就进入到另一个人体。

图12.老式注射器
随着诊疗技术的发展,越来越多的血源性传播疾病被证实和不安全注射有关,由于注射感染带来的疾病成为一大医疗风险。按照世界卫生组织的统计:光是2010年由于不安全注射,就有170万人感染乙肝病毒、31.5万人感染丙型肝炎、多达33800人感染了艾滋病毒。更不用说注射器发明初期到普遍适用的那个阶段里,有多少人因为针头刺入体内的治疗而与死神照面。

问题在时间和实践中被得以解决。在注射器专利出现的47年后,位于英格兰西米德兰兹郡的一家医药公司生产了第一款带可更换筒和柱塞的全玻璃注射器。这个产品的推出意味着可以对注射器进行组件的拆分归类,以适应大规模的灭菌消毒。消毒之后将干净的组件重新安装使用,无需刻意配对。同时,玻璃制成的注射器透明度良好,能方便看到筒内注射药物的情况。此后又出现了由玻璃管和金属两种材质并用制成的注射器,针筒可用煮沸法消毒,针头也可以磨尖再用和消毒。

图13.老式的玻璃注射器
不知小伙伴是否见过上图的注射器,小编在小的时候,在农村地区看见乡村医生使用过哦,这种注射器可以重复利用,不过需要消毒,每次使用前,需要进行超过1小时的长时间的高温蒸煮。

图14.通过抽吸,治疗白内障

第四代注射器
第三代注射器被广泛应用,但也有其自身的缺陷,玻璃材质易碎,需要消毒时间较长;由于消毒不到位等原因,造成的交叉感染等医疗事件概率很高,随着工业技术的发展,新一代注射:第四代“塑料材质”注射器诞生了。

20世纪50年代,塑料工业的发展给医疗用具带来了新的生机。

1949年,澳大利亚发明家查理斯·罗塞在他的阿德莱德工厂创建了世界上第一个塑料制品的一次性皮下注射器。这是一款由一种可以被加热消毒的塑料,名叫聚丙烯的塑料制成的成型注射器。查理斯的产品一推出,就攻占了数以百万计的澳大利亚和出口医疗市场。

他的同行,新西兰药剂师兼发明家科林·默顿紧跟其脚步,发明出一款一次性塑料注射器,于1956年被授予新西兰授予专利。

1989年,强制减少注射事故与重复注射的自动一次性针头注射器被发明出来。这种注射器一旦被使用,针头与注射器即自动分离,无法再继续注射。这项发明由此大大减少了艾滋病和与药物有关的疾病的传播途径。

图15.一次性塑料注射器

今天塑料的污染已经成为全球化的问题,但塑料确实给注射器的完善带来巨大的福音:塑料注射器不易损坏、便于回收、造价低廉、便于运输——最重要的是,一次性的注射器出现,大大减少了消毒不严格带来的血液传播疾病的风险——为了保证卫生,防止交叉感染,当代的注射器多采用塑料质地,用一次即抛弃,有力驱散了多年以来笼罩在医疗注射器头顶的乌云。

第五代注射器
1 胰岛素注射笔
在1921年胰岛素问世之前,小儿发生之糖尿病或成人严重之糖尿病,当时唯一的治疗方式是饥饿疗法。在发现胰岛素之前,糖尿病没有任何治疗方法。第Ⅰ型糖尿病患者会很快死亡,最终死于酮酸中毒或营养不良。第Ⅱ型糖尿病患者的死亡速度较慢,但在去世前会罹患可怕的并发症。谈起胰岛素发现的历史,可以知道人类医学进步的发展过程。2021年将是胰岛素发现100周年,胰岛素的发现不仅是糖尿病历史上,也是整个医学史的里程碑。百年来,全世界无数科学研究者与临床医护人员对胰岛素的发展作出了卓越贡献,给广大糖尿病患者的生活带来福音。

一般认为胰岛素是在1921年由加拿大班亭医师(Frederick Banting)与多伦多大学的麦克列德教授(John James Rickard Macleod)、贝斯特(Charles Best)与柯利普博士(Dr. James Bertram Collip)等人合作发现胰岛素。但其实早在1869年保罗·兰格尔翰斯首次在显微镜下观察到胰脏有胰岛存在,随后Edouard Laguesse提出胰岛可以分泌某种物质,可能与消化相关。1889年Oscar Minkowski和Joseph von Mering在狗的胰脏移除实验中发现,其尿液中会出现糖分,从而首次将胰脏与糖尿病联系在一起。

1901年Eugene Opie提出糖尿病是由于胰岛部分或全部损坏所导致的观念,才导致班亭等人于1921年成功提取到了胰岛素,并成功地应用于临床治疗,班亭也因为发现胰岛素而获得了1923年的诺贝尔生理学与医学奖,被认为是现代医学伟大的成就之一。更重要值得一提的是胰岛素的发现者为了让世界上的糖尿病病人能够得到胰岛素的治疗,放弃经济上的利益,将专利权转交给加拿大多伦多大学。多伦多大学也将许可证交给数家公司制造胰岛素。

1922年1月23日早上11点,头一次在第一型糖尿病病人汤普森身上注射5cc的胰脏内分泌萃取物(胰岛素),下午5点时再给20cc,第二天再打2次,每次10cc,汤普森的尿糖几乎不见了,酮尿也消失,病人变得较为清醒、活泼、强壮,这是利用胰脏内分泌萃取物治疗糖尿病病人,头一次真正成功。此后更多的临床研究观察证实胰岛素的作用。早期由于胰岛素不纯,会产生肿痛,而且要大量注射,每次需打5cc,使得病人的臀部在注射时觉得要爆开、整只脚发麻,一个小时之后才恢复过来。此后研究不断出新改良胰岛素,1936年由于将一个低分子量的蛋白质protamine加到胰岛素上面,可以让胰岛素的作用延长,再添加上锌以后,就可以让胰岛作用维持24-36小时。1950年加上neutral protamine Hagedorn而制造成现在大家所知的isophane insulin,作用可以维持24小时,而且可以与任何比例的快速作用的regular insulin混和使用。1951年发展出lente胰岛素,不用添加protamine,每天早上注射一次即可,必要时黄昏再注射另一次胰岛素。1974年由于色层分析纯化法的应用,可以将动物的胰岛素高度纯化。礼来和诺和药厂都制造出高度纯化的胰岛素,也就很少形成胰岛素抗体、产生过敏,和使注射部位脂肪萎缩。1978年利用基因工程的方法将胰岛素的基因转殖至大肠杆菌的plasmid,让大肠杆菌制造人的胰岛素终于成功。

从此人类胰岛素产量源源不绝。1982年美国的FDA核准礼来药厂利用基因工程制造的胰岛素Humulin R(rapid)和Humulin N(NPH)。1996年不同的胰岛素作用类似物也开始被引进,所以目前有比传统胰岛素作用更快速的NovoRapid(诺和诺德)、Apidra(赛诺飞安万特) 及Humalog(礼来)、长效而稳定的Lantus(赛诺飞安万特)以及Levemir(诺和诺德)。为了使用上的方便,药厂也会将药物预先混和,例如礼来药厂就有Humalog50/50和Humalog75/25 ,诺和诺德有NovoMix 70/30及NovoMix 50/50,可装在注射笔内,一天注射2次,十分方便,每次的注射作用可以维持10-16小时,而regular insulin可以减少饭后血糖的上升,NPH insulin、Lantus或Levemier可以提供基础的胰岛素。

虽然胰岛素的制造已经非常进步,但传统的注射方法很不方便,病人要自行抽药注射。诺和诺德药厂在1987年引进胰岛素注射笔,随后礼来、赛诺菲安万特药厂都发展出自己的胰岛素注射笔,也就是将像自来水笔的笔尖改成针头,笔芯装的墨水改成3cc(300单位)的胰岛素。在注射时,每一次要装一个新的针头,转动笔的末端来设定剂量,每转动一格都会发出声响,就算视力不好,看不清楚上面的数字,也可以听声音知道所设定的剂量,然后病人将针头插入皮下,一推就可以完成注射。由于针头很短又很细(29-32G大小而已),因此注射时病人不太感到疼痛。胰岛素在糖尿病治疗史上有着着不可替代的地位,对糖尿病患者作出了卓越的贡献。医学专家正在不断探索,如何使胰岛素治疗更人性化。一些新的给药方式也将不断出现,如口服胰岛素、吸入式胰岛素,通过不断改进给药技术,让使用者降低疼痛,这些是国际上将来胰岛素研究发展的趋势。

图16.固定剂量注射系统

图17.不同规格的胰岛素注射针

2 肾上腺素急救笔

肾上腺素自动注射器,Jext®是一个一次性肾上腺素自动注射器。在过敏紧急治疗中,Jext®注射预先量度的单剂量肾上腺素。注射器内已有针头,注射后黑色针头盖会自动套上。使用时将注射器稳定地压在大腿外侧,以将其注射到大腿肌肉的最大部分中。将Jext®稳定地压在大腿后,将释放一个弹簧启动的柱塞,此柱塞沿黑色针头盖端的密封装置将隐藏的针头推入大腿肌肉中,并注射一剂肾上腺素。注射启动后会有明显的“咔嗒”一声。检视框的彩色的塑料棒填充会变成白色或蓝色,表示药物已被注射,黑色针头盖亦会自动盖上。这种笔应用于过敏急救。它的设计可以穿透衣服,即使牛仔布这种厚身的布料亦可以穿透。

图18.Jext®急救笔

第六代“智能”注射器
1 胰岛素注射泵

胰岛素泵用于精确控制糖尿病患者的胰岛素注射量,病情比较严重的患者每天可能需要多次注射胰岛素以维持合理的血糖值。胰岛素泵能够改善患者的生活质量,通过合理控制血糖降低患者由于长期患病出现并发症的隐患。固件设计允许调节药物剂量和注射器的注射速率,允许患者根据(或预估的)进食、睡眠和锻炼情况调节胰岛素的注射量。

图19.注射泵原理图

胰岛素放置在用户可更换的针管内,针管置于泵体内,构成一个带有活塞的专用注射器,活塞在泵的控制下缓慢压下。针管出口连接到一个软管,胰岛素通过软管注入患者皮下(通常在腹部)。

血糖仪对糖尿病患者进行连续监测,通过皮下传感器提供实时的血糖指标。每次更换传感器可以使用若干天,无需患者重复采集血样。未来的发展趋势是进一步完善血糖检测、响应机制以及自动调节胰岛素用药量整个环路的协同性。

图20.胰岛素注射泵

2 无针注射器

无针注射的原理是借助高压将超细的药物直接喷出注射到皮肤下,因为是极细,所以毫无痛感;

因为注射原理的改变,药液在皮下呈弥散分布,不但起效时间更快,而且药物吸收率更高。实际上,它不但极大减轻了患者的痛苦,消除了多年以来“打针”的注射恐惧,还没有断针的突发情况、没有重复使用注射针头或针筒带来的感染、没用注射部位反复注射形成的硬结,更没有医疗垃圾需要处理,可以称得上是“医用注射技术的一次革命”——历经几千年,注射器好像兜了一圈,从“无针”又回到了“无针”,但其中的内容已经是天壤之别。

图21.无针注射器

无针注射器主要机构
目前国际上有20多家公司或科研机构从事无针注射产品的研发,技术上比较成熟的有:Injex(德国)、Insujet(荷兰)、PharmaJet(美国)、BioJect(美国)、MIT CANADA(加拿大)、快舒尔(中国)等。

无针注射主要应用领域
无针注射的特点在众多领域中被使用,主要有:
1) 外科使用:手术皮下麻醉等;
2) 口腔科:前牙麻醉(口腔颌面外科)
3) 皮肤科使用:镇痛、药物注射等,无针注射浅层喷射给药优于表皮敷药;
4) 理疗疼痛科使用:如针刀、内热针、针灸针、钩针、浮针、圆利针等进针点表皮麻醉;
5.)穴位注射:肌筋膜疼痛触发点的注射,麻药镇痛或药物注射,优势精准、无痛、无创伤;
6.)美容行业:祛疤、祛皱、溶脂注射,皮肤与喷头的距离可以调节喷射深度;
7)麻醉科;

注射器的每一处细节改进,都向着科技的人性化和有效性迈进了一步。可以说,人类医学、甚至是科学的发展史,就是任由想象力驰骋带路、在前进过程中发现一个障碍解决一个障碍,最终得以飞跃的过程。

文章及图片来源:肽研社