中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2021

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2021年9月1-3日 | 上海世博展览馆2&4号馆

药物洗脱支架的前世今生

2021-03-04

发展历程
让我们先从冠脉介入发展史谈起。德国人Gruntzig(图一),1977年9月15日在瑞士苏黎士,局麻经股动脉穿刺,采用自制的球囊导管成功扩张了一例冠状动脉狭窄病变,开启血管内介入治疗的新时代。首例接受PCI治疗的勇士(图二)2007年一张照片,距离球囊扩张术的1977年已有30年岁月。

图一
图二
回顾40多年发展历史,一个个的里程碑事件推动PCI技术不断发展。1977年第一例经皮冠状动脉球囊扩张成形术成功,但仍会面临血管弹性回缩,急性闭塞负性重构,再狭窄发生率高达30%〜50%等问题;1986年金属裸支架诞生,虽然部分解决了单纯球囊扩张后面临的问题,但再狭窄发生率仍高达20%〜30%;直到2001年Morice和同事首次成功完成了药物洗脱支架随机试验,标志着药物洗脱支架的诞生。2003年以后是药物洗脱支架时代,再狭窄率降至5%〜10%[1]。

中国PCI年手术量从1984年至1987年总共仅有45例,进入二十世纪后手术量飞速增长,2018年全年冠心病介入例数为915256例,全球第一。其中药物洗脱支架的使用比例达99.6%,极大降低了血管再狭窄率[2]。

2006年在欧洲心脏病大会上的报道给了第一代药物洗脱支架沉重打击,746例患者长期随访发现,药物支架随着时间延长,死亡率可能比裸支架BMS要高,虽然统计学上无差异,但有趋势,这在行业内引发了巨大的冲击[3]。支架晚期血栓风险增加,可能与支架残留聚合物涂层导致的持续炎症反应、延迟的内皮化或伴随的器械异常有关。

为了解决晚期血栓风险的问题,2006年后第二代药物洗脱支架走上全面优化之路,主要从支架平台、药物和涂层三个方面进行优化[4]。

优化方案
1 支架平台的优化:
镍钛合金或钴铬合金等替代不锈钢材质,支架金属性能提升,合金密度更高,支架梁更薄,对血流的影响更小,更易内皮化;同时保证支架径向支撑力和抗疲劳性。

2 药物优化:
雷帕霉素及衍生物替代紫杉醇,雷帕霉素及衍生物安全性更好,其主要通过抑制细胞增殖,抑制再狭窄的发生。紫杉醇是抗癌药物,通过抑制细胞的有丝分裂和触发细胞凋亡,杀灭异常分裂的细胞。

3 涂层优化:
第二代药物洗脱支架要么用可降解涂层缩短在体内的存留时间,要么通过改进涂层生物相容性使其在体内长期安全存在。

2012年在Eur Heart J发表的一篇文章,比较不同支架的血栓事件发生率,结果显示:和裸支架或第一代药物支架比较,第二代药物洗脱支架再狭窄率更低;血栓发生率更低;死亡率更低;极晚期血栓率(> 1年) 无明显升高[5]。


氟化物涂层技术
第二代药物洗脱支架中,国产支架大多是可降解药物涂层,而外资公司的主要研发方向以高生物相容性的永久涂层为主,如美敦力 Resolute(Biolink)、雅培 Xience(氟化物涂层)、波科 PromusElement(氟化物涂层)。作为中国唯一掌握了高生物相容性氟化物涂层专利技术的是信立泰公司,其子公司苏州桓晨Alpha支架和北京雅伦Maurora支架均应用了该氟化物涂层技术。


氟化物涂层药物洗脱支架可以说是第二代药物洗脱支架金标准。高生物相容性永久涂层采用的氟化聚合物在植入医疗器械中广泛应用,如人工血管材料、氟化物人造瓣膜[6],不可吸收氟化聚合物缝线和补片[7],人工血管的氟化聚合物涂层等等[8]。

氟化物涂层具有良好的生物相容性,血栓、炎性反应发生率低。永久聚合物涂层可以起到隔绝金属与血液的作用;在绿色荧光染色下,各种可降解载体的药物洗脱支架血小板吸附情况较多,而氟化物涂层的药物洗脱支架血小板吸附情况最少,血栓发生风险最低;另外在电镜下观察炎症细胞的负荷量,同样氟化物涂层的药物洗脱支架是最少的,炎症反应发生率最低。炎性反应会影响到血管内皮愈合[9]。

14 天内皮化结果: 氟化物涂层DES相比其他可降解载体DES内皮愈合更完整[10]。


氟化物涂层优异的物理性能,扩张后涂层长期完整、平滑。在电镜下看,氟化物涂层即使到爆破压都没有瑕疵,而其他三种非氟化物载体的支架都出现了裂痕、破损,甚至有断裂和脱皮情况,这就会给炎症和血小板附着提供更多机会[11]。


氟化物涂层良好药物相容性,稳定的药物释放曲线,精准平缓,抑制内膜过度增生。

2014年EXAMINATION研究,术后2年临床随访结果:与裸支架相比,氟化物涂层药物洗脱支架大大降低靶病变血运重建和支架内血栓的发生率[12]。

另一个国内大型研究ASCENT,术后2年临床随访结果:氟化物涂层支架Alpha相比对照组可降解支架EXCEL在主要终点和次要终点事件发生率更低,特别是靶血管失败率(TVF)3.0%,明显低于对照组 8.9% ;Alpha试验组病例中无任何支架血栓事件,无任何缺血性驱动的靶病变血运重建事件[13]。

神经介入领域应用
中国人群以动脉粥样硬化性疾病引起心脑血管狭窄或闭塞为主要特点。心脑同治,脑血管介入与冠脉介入的治疗有诸多相同之处,药物洗脱支架在冠脉PCI术中的使用已很普及,在降低事件发生率和降低再狭窄率方面效果显著,而现在药物洗脱支架在脑血管介入临床应用不多,但是未来重要发展趋势之一。

后循环缺血性卒中占卒中的25%〜40%,椎动脉是后循环系统的重要供血血管。椎动脉起始部是最容易形成动脉粥样硬化的部位,因此成为后循环缺血性脑卒中的重要起源部位。9%〜33%的后循环缺血性的患者有椎动脉起始部狭窄或闭塞,数据表明,椎动脉系统早期复发卒中的风险与颈动脉相似或更高,后循环卒中后果更严重。在老年人群或心血管危险因素人群中,椎动脉狭窄率高,潜在卒中患者多。

目前椎动脉狭窄或闭塞的支架治疗,临床使用非适应症的冠脉支架、肾动脉支架或颅内金属裸支架等。由于非专用支架,大小长短不合适、支架材质是不锈钢或无药物涂层,相关文献报道支架植入后再狭窄发生率高达57%〜67%[14]。临床医生对椎动脉支架植入治疗心有余悸。国外指南和国内专家共识推荐降低再狭窄率问题,药物涂层支架比金属裸支架能更好地预防支架后再狭窄的发生[15]。

Maurora全球首款药物洗脱椎动脉支架开启脑血管药物洗脱支架治疗的序幕,引进冠脉第二代药物洗脱支架先进氟化涂层技术,为医生患者提供更卓越的治疗方案。

Maurora雷帕霉素药物洗脱椎动脉支架较裸支架降低66%再狭窄率[16],为医生患者增强远期预后信心;L605钴铬合金支架平台,更小壁厚设计,更好的通过性能,更强抗疲劳性及径向支撑力;氟化物涂层生物相容性极佳,理论上远期血栓事件低。

当然,对于一款新产品,我们在了解其优势外,仍然以严谨的态度进行病例选择,随访观察,全面了解其性能,以期为患者提供最佳的治疗方案。

文章及图片来源:神经介入在线