中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2021

专注于为医疗器械研发与生产服务

2021年9月1-3日 | 上海世博展览馆2&4号馆

药物洗脱球囊行业格局及机会分析

2021-04-08

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支架内再狭窄(ISR)行业分析

(1)支架内再狭窄(ISR)

经皮冠状动脉介入治疗( PCI)已经成为冠心病治疗的主要手段。随着支架使用数量的增加,支架内再狭窄( ISR) 问题日益严重,日渐成为冠心病介入治疗后最令医生和患者头痛的事情,发生率高达5%-10%。

支架内再狭窄(ISR)有三种定义表现:①随访时靶血管直径狭窄大于等于50%;②随访时管腔丢失大于术后管腔净获得的50%;③随访时管腔直径与支架术时,即刻测量的最小直径丢失大于等于0.72mm;临床上以第一种定义形式较常用。ISR主要是由于内膜增生,少数与支架弹性回缩或扩张不充分有关。

(2)支架内再狭窄(ISR)治疗策略

2014年ESC指南提出了ISR治疗的两大策略:①再次支架植入术:即可效果好,是治疗ISR最常用的策略;但是越来越多研究表明即使新一代的DES也会使ISR重复发生。②药物洗脱球囊(DEB):无需额外植入,能有效降低支架血栓形成和再次ISR风险;DEB因其独特的优势和成熟度已成为治疗支架内再狭窄(ISR)的最优方法。

其他有潜力的治疗措施包括:①优化药物治疗,如他汀类药物等;②生物可降解支架(BVS):随着可吸收支架材料、药物涂层技术等的进步,加之BVS理论上优异的性能,BVS或许有望取代其他类型支架,并鲜少造成ISR的问题;③准分子激光消蚀术:众多研究证实,通过破坏有机物的化学链,准分子激光消蚀术可以完全消蚀动脉粥样硬化斑块,对于脂肪和纤维成分作用效果最明显,对于严重钙化的组织效果不佳。特别针对严重的支架内再狭窄,尤其是慢性完全闭塞病变,可以获得满意的即刻和9个月治疗效果。但仍需获得更多的临床证据。

(3)冠状动脉植入器械的市场规模

冠状动脉植入器械包括冠状动脉支架,其植入并保留在冠状动脉内维持治疗效果。根据全国介入心脏病学论坛(CCIF)的数据,2017年我国的PCI例数为753142例,PCI平均植入冠脉支架数为1.47支(和国外主要国家基本持平),则2017年我国冠脉支架植入数量超过100万支,2013-2017年复合增长率为12.70%。中国心血管病报告指出我国年PCI量还将长期保持10%以上的增长率。从每百万人PCI手术数量和平均植入量来看,我国对比于海外市场至少存在2倍以上的市场发展空间。

根据transparency market research报告测算,2017年全球药物球囊市场约为4.2亿美金,预计2026年将增长至18亿美金,2018-2026年CAGR为18%;美国是最大的市场,2017年美敦力和巴德公司占据主要的市场份额。按出厂价统计,2015-2019年中国药物洗脱球囊市场规模由23亿元人民币增长至44亿元人民币,年增长率达17.7%;据国盛证券预测,2020-2023年我国国内DEB使用量保持35-40%的快速增长,到2023年国内药物洗脱球囊DEB总销量可达17.86万支。

药物洗脱球囊产业分析
(1)药物洗脱球囊的概念

药物洗脱球囊(DEB),也称为药物涂层球囊 (DCB),是传统的球囊成形术和药物洗脱技术结合的产物,由抗内皮增生药物(如紫杉醇、雷帕霉素)、药物载体和球囊组成,其是将抗增殖药物涂于球囊表面的一种特殊球囊,在选用药物球囊大小时冠脉与球囊为1:1较为合适。基础原理是:在球囊表面涂布抗增殖药物,在球囊扩张与血管内膜表面接触的同时,释放抗增殖药物至血管内膜,进而抑制血管内膜增生。



除了支架内再狭窄患者、冠状动脉原发病变患者之外,DEB还可适用于下列人群: 有高出血风险的患者,例如血友病、既往出血史、胃溃疡、严重肾功能衰竭的患者; 正在口服抗凝药物或近期进行外科手术的患者; 有血管内皮功能障碍或既往有亚急性支架内血栓史的患者以及拒绝体内置入异物的患者等。

(2)药物洗脱球囊的应用领域

目前,通过梳理研究文献知道,药物洗脱球囊(DEB)主要应用于支架内再狭窄(ISR)、冠状动脉原发病变两大领域。具体情况如下:


目前,DEB已成为治疗支架内再狭窄(ISR)的首选方法之一,并获得欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会(ESC/ EACTS)证据等级ⅠA和《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》的推荐,以及经过了我国食品药品监督管理局批准的临床适应证。药物洗脱球囊(DEB)治疗冠状动脉原发病变的研究较少、观察时间短、临床样本数量偏少,在证明其优势的证据强度和样本量还有待进一步加强。

不同的DEB产品治疗ISR的效果并不十分相同,DEB产品并不具有类似效应。DEB之间的关键区别是所使用的药物以及涂层技术。

(3)DEB治疗支架内再狭窄(ISR)竞争要素


· 介入条件

同时满足以下三种情况,方可使用DEB治疗冠状动脉疾病: ①血管没有夹层,或者A、B型夹层; ②TIMI血流Ⅲ级; ③残余狭窄≤30%。如果充分预扩张后,以上任何一项不被满足,则采用其他介入治疗术式进行治疗( DES、BMS、可降解支架) 。


· 表面增殖药物

目前,药物洗脱球囊的表面抗增殖药物主要有紫杉醇(paclitaxel)、雷帕霉素(sirolimus)和佐他莫司(zotarolimus)。其中,雷帕霉素及其衍生物多为水溶性药物,组织吸收慢,输送过程易脱落,因此全球药球均以脂溶性的紫杉醇为主;而紫杉醇因细胞毒性强、涂层颗粒脱落造成远期栓塞、在钙化血管表现不佳等问题,也有潜在风险。


基础研究证实,紫杉醇可阻断细胞增生早期启动因子,抑制细胞骨架生成,阻断有丝分裂,有效抑制细胞快速增殖,还可抑制平滑肌细胞迁移和表型改变,抑制内膜增生性炎症反应。单纯紫杉醇涂层的DEB存在生物利用度较低的问题,为提高药物涂层的生物利用度。目前临床上最有效的DEB药物为紫杉醇-碘普罗美复合物——其在球囊扩张的最初10 s内就会将药物释放进入血管壁内,速度最快。

· 机械问题

ISR患者的主要潜在机械问题仍然是支架扩张不足,这些患者需要使用非顺应性球囊高压力(经常>18 bar)扩张原支架;在应用球囊扩张时应特别注意防止地理丢失现象,以免ISR复发。使用切割球囊或棘突球囊对病变进行精准的扩张,可防止球囊滑到支架外,导致支架边缘受伤。采用切割处理方法,可切割新生内膜组织,在理论上有助于摄取DEB所输送的药物。DEB对于支架体内和支架边缘的再狭窄具有同样的治疗效果,如果支架两端边缘受伤,DEB应该覆盖受伤区。

旋磨术可以清除部分支架内内膜增生组织,一项回顾性分析入选了26例接受旋磨术并进行DEB治疗的ISR患者,平均随访19个月,结果表明在应用DEB前应用旋磨预处理狭窄部位,是一种可行的治疗方案。但是,对于旋磨头直径的选择、旋磨转速的设定等,尚需进一步研究。

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药物洗脱球囊(DEB)竞争格局及代表企业

(1)药物洗脱球囊(DEB)竞争格局

现阶段全球已经上市十多种药物球囊,已上市的DEB多采用紫杉醇为基础的药物涂层,其中贝朗、美敦力、波士顿科学等占据行业领先地位。截至目前,国内市场目前除进口贝朗的DEB产品已上市外,国产企业中仅有大连垠艺、远大医药、申淇医疗、乐普医疗四家注册通过,且贝朗进口药物球囊占据国内市场份额约70%,国内市场仍然处于早期培育阶段,国产替代空间巨大。

▲国内外部分已上市药物洗脱球囊情况
资料来源:各公司官网、《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》、NMPA

(2)代表型企业

· 乐普医疗
乐普的第一代药物涂层球囊临床试验由北大一院霍勇主任牵头、14家中心参加,与目前已上市的药物球囊主力产品贝朗新普力(Sequent Please)进行对比,考察的主要终点是术后9个月的病变节段内晚期管腔丢失(LLL)。乐普的DEB于2020年6月获批。借助乐普所搭建的药物球囊精密制造和药物涂敷技术平台,目前公司在注册中的第一代DEB较已上市产品的紫杉醇载药量降低50-70%,有效减少药物释放到非病变部位,降低紫杉醇的副作用,提高产品安全性。

· 其他

据不完全统计数据,除上述已上市5家公司之外,还有以下主要几家产品非上市的公司。

① 申淇医疗

成立于2014年9月,产品涉及心血管介入、外周血管介入和结构性心脏病三大板块,其中药物涂层冠脉球囊导管已于2019年12月取得NMPA注册证;其他成熟的在研产品还有左心耳封堵器系统,预计2022年上市;还布局有二尖瓣修复/置换产品。2020年8月完成由高瓴创投和济峰资本共同投资,老股东三正健康投资和杏泽资本继续加持的数亿元人民币C轮融资。

② 心至医疗

成立于2017年,主要从事心血管及外周血管介入医疗器械的研发,药物洗脱球囊导管产品可用于治疗冠状动脉支架内再狭窄、小血管病变和分叉型病变。2018年2月完成辰德资本、晟唐创投的天使轮融资;2019年7月完成由方正和生、辰德资本投资的数千万元人民币Pre A轮融资。

③ 北京先瑞达

成立于2008年1月,为外商独资医疗器械生产企业,主要服务于血管疾病介入治疗,产品系列涉及外周球囊(PTA)、药物洗脱球囊(DCB)和电生理导管(EP)等。“药物洗脱外周球囊扩张导管”于2016年正式获批,产品是我国首个用于外周动脉的国产药物洗脱球囊扩张导管。

④ 鼎科医疗

成立于2016年,专门从事血管介入医疗治疗,专注研发生产各类血管介入球囊产品。其产品线覆盖心血管介入、外周介入和神经介入等血管介入领域,已开发了包括普通球囊、高压球囊、刻痕球囊、药物球囊等十余种球囊。目前已完成数款三类产品的注册检验和动物实验,其中鼎科医疗拥有自主PCT知识产权的冠脉药物球囊DCB(drug coated balloon) DissolveTM的上市前临床。

2017年获得元禾原点的2000万元A轮融资;2018年完成启明创投和元禾原点联合投资的6000万元B轮融资;2020年8月完成由由劲邦资本、华创资本联合领投,现有股东启明创投继续跟投的近亿元B+轮融资。

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行业研究总结

(1)结合学术界以及产业界对药物洗脱球囊的研究和产业化重点方向,目前双方均将其应用方向主要聚焦在支架内再狭窄领域,且已经成熟。随着未来市场增长速度的确定性放缓,产业界在加快拓展新的、可持续的业绩增长点,加大对冠状动脉原发病变的临床研究,扩大实验人群、丰富临床实验数据,加速与产业界的合作,这是新进入企业或成熟性企业获得突破的关键。

(2)目前,紫杉醇作为药物洗脱球囊最常用的药物,技术工艺等方面业已成熟,但在另一方面,缺点也较为明显。雷帕霉素被公认为下一代极具优势的新型药物,因工艺等方面不成熟,加之临床研究的各种情况并未获得清晰的结果,目前将其应用到药物洗脱球囊领域的企业较少。表面抗增殖药物对于药物洗脱球囊的成功至为关键,因而,一众相关企业能在此领域有所突破,或许也会是企业业务介入的新方向。

(3)目前,药物洗脱球囊市场上,基本还是依循大者恒大、强者恒强的格局。美敦力、波士顿科学、爱德华科学占据市场领导地位;在中国市场上,目前仅有一两家公司的产品获批进入中国市场,且占据主导地位。国产企业在经历前期沉淀研发之后,拥有丰富渠道优势的企业会出现较快扩张的态势。

参考资料
【1】共识专家组. 药物涂层球囊临床应用中国专家共识[J].中国介入心脏病学杂志
【2】李辉,夏博等. 准分子激光消蚀术在支架内再狭窄病变中的应用[J].中国介入心脏病学杂志
【3】刘国柱,徐立霞等. 药物洗脱球囊制备工艺探讨[J].应用化工
【4】张闻多,于雪等. 《药物涂层球囊治疗冠心病最新专家共识》解读[J].中国临床医生杂志

文章及图片来源:美柏医健