中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2018

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2021年9月1-3日 | 上海世博展览馆2&4号馆

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综述:自防御抗菌生物材料表面

2020-11-10

为了减轻与组织接触的生物医学装置相关的感染,人们正在开发自我防御的生物材料表面,这种感染发生在微生物在设备表面定植并将其转化为难以抗拒的生物膜时,其中一个关键的干预点是防止来自源头的感染。在表面涂层中加入抗菌剂可能非常有效,但通过连续洗脱来提供抗微生物的传统方法往往会产生反效果。在没有感染的,持续的洗脱反而会创造条件,导致耐药微生物在病人体内生长。相反,自卫涂层只有在人体表面有微生物时才会释放抗菌物质,否则,抗菌素仍然隔离在涂层内,不会促进耐药性的发展。表面皮肤产生微生物防御需要一个局部的触发信号,三种触发因素已被鉴定为:(1)局部pH值降低;(2)局部酶释放;(3)微生物与表面直接接触。这篇简短的综述强调了在器械感染问题的一般背景下使用自我防御表面的必要性,然后综述了与这三种触发机制相关的关键生物材料的发展。相关论文以题为“Self-defensive antimicrobial biomaterial surfaces”发表在 colloids-and-surfaces-b-biointerfaces。

论文链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0927776520302198
在临床手术中,广泛存在生物材料相关感染,通常简称移植感染,现在被认为是接触组织生物医学设备的主要失效现象之一。所有植入装置,例如髋关节/膝关节假体、心脏瓣膜、心脏起搏器、耳蜗植入设备、分流术、外科网、缝合线等。植入物感染是微生物首先在外来设备表面繁殖,然后继续发展成生物膜的结果导致人体大面积感染。由于作为生物膜生长的细菌对抗菌素具有高度耐受性,这些感染通常只能通过移除设备,然后解决感染问题,并可能在随后的一次或多次修复手术中重新植入新设备来消除。虽然已经探索了许多不同的策略,其中包括改变植入物表面形貌和防污性能的方法,但事实上最成功的方法还是在植入物表面加入了抗菌剂,并且随着时间的推移,抗菌剂会从植入设备中代谢出来。

1、基于局部pH值变化的自我防御表面

细菌的新陈代谢会导致分泌大量的物质来控制所处环境的pH值,更普遍的是,有些细菌在酸性环境中最有效地繁殖,因此分泌酸性产物以降低pH值,而另一些细菌则偏好碱性环境,因此分泌碱性产物。在植入物相关感染中最常涉及的细菌是葡萄球菌、假单胞菌和肠球菌都也属于同一种类的酸产生者,它们通常分泌乳酸、醋酸和丙酮酸等。图1展示了他们的一个结果,其中金黄色葡萄球菌被培养在连续的水凝胶薄膜(约50 nm厚)上,聚甲基丙烯酸(PMAA)是通过逐层沉积形成的。一个pH敏感的荧光团在沉积后共价附着。在校准了荧光强度的pH依赖性并去除细菌自身的自发荧光后,得到实验显示,PMAA膜下的局部pH值从7.4下降到了5.5左右。这种减少足以触发庆大霉素或多粘菌素B的释放,并分别抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的定植。

图 1与pH敏感染料结合的水凝胶薄膜涂层表明,细菌代谢导致金黄色葡萄球菌周围局部酸化
2、基于局部酶分泌的自我防御表面

除了影响当地的pH值,微生物还产生和分解一系列生物分子,包括各种酶。特别是葡萄球菌,它们分泌多种聚糖分解酶,可以降解软组织细胞外基质(ECM)的成分,如硫酸软骨素、肝素、硫酸肝素和透明质酸(HA)等在早些年,这些酶通常被称为扩散因子,因为局部ECM的降解为生长中的微生物菌落的扩散提供了能量和空间。其中分泌的一种酶是透明质酸酶,是许多微生物分泌的一种酶,它可以降解血凝素。

图2通过设计薄膜涂层,利用降解酶的释放作为一种自我防御触发器,该涂层可在ECM组分的局部酶降解过程中释放抗菌物质。他们构建了由聚阳离子壳聚糖(CHI)和聚阴离子透明质酸(HA)组成的多层薄膜。以半胱氨酸末端的14-残基(RSMRLSFRARG- YGFR),以及阳离子抗菌肽,称为CTL,共价移植到HA 形成HA-CTL。采用马来酰亚胺化学方法,将CTL的末端硫醇与HA上的羧基相连。

图 2(a) 透明质酸和壳聚糖交替层组成的多层LbL薄膜 (b) 代谢分泌酶(透明质酸酶)局部降解逐层(LbL)膜(c)释放的抗菌剂局部杀死微生物(红色)
3、基于微生物与表面直接接触的自防御表面

如图3将微凝胶静电沉积在玻璃纤维的开裂端,然后在其上加载抗菌剂。通过缓冲液将纤维尖端降低,以接触接种在玻璃基板表面的细菌——无论是大肠杆菌还是表皮葡萄球菌。该缓冲液不含营养物质,因此与局部酸化和酶分泌相关的代谢过程受到抑制。然而,培养基中确实含有活/死染色,通过荧光成像来观察细菌的死亡。图3A显示了接触前在玻璃表面活的大肠杆菌(绿色),图3B显示了与粘菌素负载微凝胶接触30分钟后的相同区域。局部杀灭表现为红色(死亡)细菌的出现,这只发生在纤维尖端下有微胶细菌接触的区域。

图 3接触传递粘菌素可杀死大肠杆菌。将载粘菌素的聚(丙烯酸)微凝胶放置在切割的玻璃纤维末端,与沉积在玻璃基板表面的大肠杆菌接触。(A)没有接触;(B)接触30分钟后。培养基为0.01 M磷酸盐缓冲液pH 7.4,含活(绿色)/死(红色)染色剂。图像C1-C3显示了单个大肠杆菌细胞(短箭头)接触粘菌素微凝胶(长箭头)后的时间分辨序列(1分钟间隔)
结论展望
当前这一代生物材料出现了重大转变,即从1990年代以前创造生物惰性合成表面的观点,到目前创造可控制地与宿主组织相互作用的表面的观点。从这一转变中,一个新的方法出现了,它将细胞和分子生物学的技能与物理科学和工程的技能结合在一起,这样的技术在25年前几乎是不可想象的。生物材料界现在正在遵循一个类似的转变,下一代生物材料将被不断的设计并且使用 ,以抵抗微生物在人体中产生的不良反应。

在这一新兴的抗感染生物材料保护伞内,自我防御表面提供了一种新的手段,使用基于抗菌素的策略,以保持良好的抗菌工作的方式抑制细菌定植。本文综述了三种特异机制:局部pH变化;局部酶活性;以及与微生物的直接接触——这种情况正被自我防御的涂层设计所利用。这些涂层都显示了一种能力,抵抗定植的一个或多个重要微生物局部和反应释放抗菌剂。此外,尽管在本综述中还没有详细讨论,但大部分关于自防卫表面的研究也表明,无论是在体外还是在体内,这些涂层仍然能够保持良好的细胞相容性。

 

图文来源:材料科学与工程