中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2021

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2021年9月1-3日 | 上海世博展览馆2&4号馆

【独家】前沿!可生物降解的氨基甲酸乙酯对植入型给药装置有重大帮助

2021-03-05

国外一家公司——Secant Group正在研发Hydralese(PGSU)用于给药装置。该公司使用氨基甲酸乙酯化学方法,通过使聚癸二酸甘油酯(PGS)交联来研制Hydralese(PGSU),并在专门的Hydralese平台销售。该公司表示,PGSU是一种可生物降解的柔性弹性体,已知具有再生作用和抗炎特性。从事医疗器械与诊断的工作人员向公司高级生物材料开发总监Stephanie Reed博士咨询了几个关于PGSU的使用历史和发展前景的问题。下面就跟着小编一起来看一看吧。

Hydralese(PGSU)仅能用给药植入物涂层,还是可以用作整个植入设备的涂层?这个方法是否能够带来益处或是否面临挑战?涂层是否是生物可吸收的,植入设备也是生物可吸收的?

Hydralese(PGSU)可用在多种植入设备和肠胃外注射方式中,包括杆状植入设备,微针,微型球囊,片状和各种几何形状的支架。Hydralese(PGSU)也可以与其他设备联用,如作为支架,缝合线或整形外科植入设备上的涂层。在这两种情况下,Hydralese(PGSU)都会在几周到几个月的时间内缓慢吸收,在某些情况下,根据设备结构的调整,吸收时间可能会超过一年。Hydralese(PGSU)通过与水接触实现生物降解,成为其初始成分丙三醇和癸二酸,会被细胞代谢也不会在体内残留。Hydralese(PGSU)通过表面腐蚀实现降解,因此,如果它作为整个植入设备,那它将随着时间推移逐渐变小,同时仍保持机械完整性和设备完好。如果将Hydralese(PGSU)作为不可降解植入设备上的涂层,则该涂层会随着时间推移而逐渐变薄,从而使得不可降解植入设备材料暴露在外。由于Hydralese(PGSU)会在室温下固化,因此在现有植入设备加上Hydralese(PGSU)涂层不会对其造成损害。可以将其模制成各种独立的植入物和设备,这类似于现在的有机硅和聚氨酯制造。

PGSU可以作为本体降解聚合物的替代品,如聚乳酸-乙醇酸(PLGA),聚乙醇酸(PGA),聚乳酸(PLA),聚己内酯(PCL)和不可降解聚合物,如聚(乙烯-乙烯/醋酸乙烯酯共聚物)(EVA),聚氨酯(PU)和有机硅。您能否谈一下您的想法?

本体降解聚合物和不可降解聚合物的局限性在于它们依靠扩散以释放聚合物基质中的药物。在本体降解聚合物中,当流体渗入基质时,通常首先出现溶胀阶段,然后当植入物失去机械结构时出现聚合物断链阶段。在本体降解过程中,药物会扩散出来,但是无法控制降解,所以这种释放通常是不一致和不稳定的。在不可降解聚合物中,药物渗透穿过基质,在某些情况下,药物形成相互连接通道的渗透网络,药物通过该通道流出基质。在不可降解聚合物释放过程中,药物扩散出来,基质的渗透性和渗透作用可以维持释放。

两种扩散驱动方法的缺点是扩散对药物装载和相应的浓度梯度比较敏感。当你增加聚合物中的药物装载时,基质内部与外部环境之间的浓度梯度会变陡,并且这种导致释放加快发生。当您想获得持久的药物输送植入物时,这就成为一大问题。您需要大量药物才能覆盖一年的剂量,但是释放太快了,释放的持续时间不足以覆盖一年。这最终限制了最终药物产品中的药物装载,从而限制了治疗的持续时间和可以输送的药物类型。扩散驱动聚合物的另一个缺点是,它们在开始治疗时容易发生高突发性释放,在多个月内难以维持稳定的剂量,并且通常在结束治疗时会发生剂量递减。最后,扩散驱动的聚合物通常难以持续释放亲水性很强的药物,同时又无法释放疏水性强的药物。

表面侵蚀的Hydralese(PGSU)就没有扩散,溶胀,渗透和渗滤这些问题,因为只有疏水性聚合物基质的外部才暴露于液体,所以只有聚合物的最外层会发生降解,从而释放其中所含的药物。这种表面侵蚀过程会逐层重复发生,从而实现了亲水性和疏水性药物的稳定释放。在对比药代动力学进行对比研究后,Secant Group已证明Hydralese PGSU优于EVA,PLA,PLGA和PCL等扩散驱动聚合物。通过表面腐蚀,Hydralese(PGSU)可以在数月之内以非常高的药物装载量提供控制药物输送,从而为制药师和医疗器械工程师提供了更多研发方向。

您能详细讲一下表面腐蚀带来的益处吗?这些益处与其他材料的表面腐蚀益处有何不同?

除了能够提供零级释放动力学以更好地控制药物输送之外,疏水性且最小溶胀的表面侵蚀生物材料(如PGSU)可以保护和防止聚合物内部的药物免受到液体和恶劣环境的影响,否则它们可能会发生降解,导致药物变性或使药物变质。这对肽、蛋白质、和抗体等大分子药物尤其重要,这些药物对热量,pH,水合作用,剪力和酶活性不稳定。目前,市场上没有用于医疗或药物的聚合物可通过表面腐蚀而实现降解。

PGSU将在生物相容、药物相容或患者治疗这些方面有哪些优点?这些优点与本体降解聚合物的优点相比如何?

Hydralese(PGSU)具有很强生物相容性,经过植入、刺激、急性全身毒性和细胞毒性测试后,炎症反应为零。即使在皮下植入6个月后,也未观察到纤维包囊。对其他聚合物发生反应时可发生纤维化,这能阻碍药物释放并改变药代动力学。此外,Hydralese(PGSU)水解降解为酸性较低的副产物,避免组织部位pH下降(PLGA),并且可以自动催化降解并引起炎症。此外,Hydralese(PGSU)的降解副产物可被细胞代谢,为其提供营养并消除细胞炎症反应。

Hydralese(PGSU)是一种高度柔性的弹性体,与其他可降解聚合物相比,它更能适应天然组织。植入灵活性对患者而言更安全舒适,从而改善依从性。现有的商用聚合物无法同时具有柔韧性和生物可吸收性。有机硅和聚氨基甲酸乙酯是不可降解的弹性体,而PLGA,PLA,PGA和PCL则容易发生脆性断裂,尤其是在装载药物时。Hydralese(PGSU)的表面侵蚀能提高安全,在需要移除植入物避免药物发生不良反应的情况下,可使植入物保持可恢复状态和完整状态很多个月。市场上的可降解聚合物,例如PLGA,在植入后很快会变软并扩散,因此不易回收。

Hydralese(PGSU)聚合物基质是一种分支众多,多分散和复杂的三维结构,主要散布在疏水性区域,但也散布在亲水性区域。具有多种理化特性的药物与PGSU基质可相容,包括亲水性和疏水性药物,它们均显示出一系列的分配系数,酸解离常数,溶解度和颗粒形态。Hydralese(PGSU)的复杂性和容纳性使得可选择更多药物实现长时间释放。

设计师和机械工程师研发PGSU此类药物输送植入设备时会考虑哪些问题?PGSU如何满足他们的设计、制作、加工、灭菌和制造需要?

使用用于氨基甲酸乙酯和液态有机硅的传统工艺,可以在cGMP条件下以商业规模制造Hydralese(PGSU),例如计量、混合、分配设备,反应挤出和反应注塑成型。可通过伽马射线(20-30kGy)对Hydralese(PGSU)进行灭菌,不会对性能或理化特性产生任何不利影响。在与PLGA和PCL等热塑性聚合物进行头对头对比研究后,Hydralese(PGSU)在灭菌后表现聚合物断链明显减少,避免了分子量和交联的恶化。与需要冷藏的可生物降解聚酯PLGA和PCL不同,Hydralese(PGSU)的货架期非常稳定,可以在环境温度和环境湿度下至少保存三年。最后,在对多个小动物进行研究后,已证明Hydralese(PGSU)可持续释放药物,其中一项的研究表明在弹性体装载量达到40% w/w 时,可持续释放疏水性药物7个多月。2020年5月开始进行一项大型动物研究,旨在成功输送疏水性药物。

Secant Group公司已在PGS树脂使用和合成方面建立了强大的知识产权,另外一项专利正在申请中,有关Hydralese(PGSU)制造实现药物输送。在监管这一方面,Secant Group已在美国食品药品监督管理局存档了PGS树脂原料主档案。Secant Group目前正努力在明年内提交用于Hydralese(PGSU)IV型药物作为新药用辅料的主档案。

Secant Group为制药和医疗器械用户、跨领域研究人员、研发人员、扩大规模公司、制造商提供端到端解决方案,为监管性提交,新药上市和生命周期管理提供支持服务。Secant Group旨在成为PGSU的材料供应商,并为客户提供CRO服务。Secant Group在制造PGSU用于药物输送和医疗设备的PGSU方面有丰富经验。Secant Group在聚合物化学领域也拥有数十年的经验,包括对PGS进行官能化和交联,以实现针对不同应用的可调节性能。目前,Secant Group正在寻求药物输送和组合设备方面的合作机会。