中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2021

专注于为医疗器械研发与生产服务

2022年8月31-9月2日 | 上海世博展览馆1&2号馆

 

2022年上海医疗器械展会强势品类前瞻——血管植入生物医用材料前沿方向

2022-07-11

近年来,随着生物技术和临床医学的飞速发展,全球血管植入生物医用材料产业迅速发展,产业规模不断提高。以冠心病介入治疗为例,2011年全球市场总额为158.2亿美元,2018年达251.8亿美元,年复合增长率为6.8%。血管植入生物医用材料作为制作冠脉支架、球囊导管、导丝、颅内支架、弹簧圈、主动脉支架、静脉支架、射频消融导管等医疗器械的基础支撑材料,在国家政策支持和市场引导下,我国的血管植入生物医用材料的研究开发紧跟国际前沿,逐步缩短了与世界先进水平的差距。当前血管植入生物医用材料的研究重点是在确保安全有效的前提下,探索生物相容性好、功能多样、疗效持久的生物医用材料。广泛应用于心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病的植介入诊疗和电生理介入治疗,市场前景广阔。医用材料作为2022年上海医疗器械展会Medtec China强势品类之一,吸引了许多医用金属以及医用橡塑材料的头部企业们悉数参展:韦恩堡、庄信万丰贵金属、田中贵金属(上海)、ELGILOY特种金属、三铃制线、江阴佩尔、麦迪斯、美国奥博锐、古河科技、沈阳中核舰航、路博润、NuSil、迈图、科思创、艾曼斯、塞拉尼斯、索尔维、龙海化工、江苏君华等。

血管植入生物医用材料的要求和种类

1.1 血管植入生物医用材料的要求

血管植入生物医用材料植入人体内后将可能伴随其终生,或在体内降解,因此除了要求具备与天然组织相适应的物理性质、化学性质和力学特性,优良的机械性能、加工性能、耐磨耐蚀性能和抗疲劳性能等常规条件以外,还需要具有优异的血液相容性和抗血栓性,不激发人体细胞的突变和炎性反应。同时,作为植入人体血管的医用材料,应能在经受必要的蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌和辐照灭菌等清洁消毒措施环境下不产生变性。

1.2 血管植入生物医用材料的种类

血管植入生物医用材料通常可分为4类,即医用金属材料、医用高分子材料、医用无机材料和医用复合材料。

医用金属材料具有优良的机械性能、耐蚀性能和疲劳性能,主要有不锈钢、钛合金、钴合金、镍钛记忆合金和医用贵金属等,广泛用于制作血管支架、心脏瓣膜以及各种植入电极的外壳和导线等。近年来生物医用金属的研究主要集中在降低模量、减少有害离子析出、优化综合性能等方面,可降解金属是新一代医用金属材料的重要发展方向。

医用高分子材料具有优良的生物相容性、力学匹配性和加工性能,分为天然高分子材料和合成高分子材料2种。前者包括多糖高分子材料、蛋白质材料、动物源脱细胞基质材料等,具有优越的血液相容性;后者有可降解和不可降解之分,品种众多、性能各异、能够满足不同需求,如涤纶(Dacron)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯等,可制作人工血管、人工心脏瓣膜、人工心脏等。

医用无机非金属材料又称“生物陶瓷”,具有较好的耐磨耐蚀性能、生物相容性和抗血栓性,近50年来碳素材质的人工心脏瓣膜已临床使用30余万例,其更多的应用是在骨科和牙科领域。

医用复合材料是由2种及以上不同材料复合而成的生物材料,与其单体相比,性能有较大程度的提升。从基材的角度,医用复合材料可分为金属基、高分子基和无机非金属基3类。借助于生物技术,一些药物和细胞等被引入血管植入用医用材料,大大改善了生物性能和临床效果,为获得真正仿生的生物材料开辟了崭新的空间。

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血管植入生物医用材料的发展现状

2.1 金属植入材料

血管植介入治疗是指在血管管腔病变部位置入血管支架、封堵器和静脉过滤器等植入物,以达到支撑狭窄闭塞血管保持血流畅通、封堵心脏房室间隔缺损、捕获脱落血栓等目的,其中最具代表性的就是血管支架介入治疗。血管支架包括冠脉支架、外周动脉支架和静脉支架等,自Gruentzing完成第一例经皮冠状动脉腔内成形术后,心脏冠状动脉介入治疗经历了球囊扩张、金属裸支架、药物洗脱支架和生物可降解支架4个阶段,各阶段的特点比对如表1所示。

表1 冠脉介入治疗手术的发展阶段

2.1.1 金属裸支架

早期的球囊扩张术存在疗效不佳、易再狭窄、易产生血管撕裂等缺点,金属裸支架提高了手术的安全性,可降低再狭窄率至20%~30%。 用作制作支架的金属材料主要有:不锈钢、钛及钛合金、记忆合金,以及可降解金属(铁及铁合金、镁及镁合金、铁及铁合金)。

医用不锈钢具有优良的综合力学性能和耐蚀性能,是较早得到应用的血管植入材料,研究开发无镍高氮奥氏体不锈钢等具有高耐磨耐蚀性、高疲劳强度和高韧性的新型合金是医用不锈钢的重要研发方向。

钛和钛合金具有优良的综合性能,包括(α+β)型钛合金[如钛(Ti)—5Al—3钼(Mo)—4锆(Zr)、Ti—6铝(Al)—7铌(Nb)、Ti—15Zr—4Nb—4钽(Ta)等]、β钛合金[Ti—15Mo、Ti—13Nb—13Zr、Ti—12Mo—6Zr—2铁(Fe)、Ti—29Nb—13Ta—4.6Zr等],近年来研发的新型钛合金减少或消除了有毒元素Al和钒(V)的影响,并采用Zr 、Ta 、Nb 等相稳定的强化元素。

镍钛记忆合金具有奇特的形状记忆特性和超弹性,以及优异的耐磨耐腐蚀性能和生物相容性,已用于主动脉血管支架、颈动脉支架等医疗器械。记忆合金多孔材料、3D打印材料、超细丝将拓展其在医用领域中的应用。

2.1.2 涂层支架

血管植入生物医用材料需要具有优异的生物相容性,材料与人体的接触面不能产生血液反应、组织反应和免疫反应,现有的生物医用材料很难符合要求,因此表面涂层应运而生,即在原材料表面形成另外一层物质,以达到临床所需要的生物惰性或生物活性。

涂层多种多样,有在钛合金表面通过离子渗氮形成一层氮化钛以提升生物相容性和耐磨耐蚀性;有在血管支架表面镀Ta以提升其抗血栓性能;有借助等离子喷涂、真空雾化等方式在支架表面形成合成高分子涂层以提升血液相容性;还有借助于表面活化、化学键结合等方法将肝素、胶原等天然大分子活性物质引入支架或人工血管表面,以改善生物相容性,提高远期手术效果。

从广义的角度,药物洗脱支架也是一种涂层支架,是将一些具有抗凝血或抗组织细胞增殖的药物,如雷帕霉素、西罗莫司、紫杉醇等,装载于聚乳酸、乙烯—醋酸乙烯共聚物等高分子载体中,涂覆在钴铬合金或不锈钢支架表面,当支架植入体内后,随着聚合物的降解,药物逐渐洗脱出来,从而取得抗炎、抑制平滑肌增殖、减少支架手术再狭窄的效果,可降低再狭窄率至5%~20%,但术后血管内皮化进程延迟、晚期内血栓风险增加。

自2002年美国食品药品监督管理局(FDA)批准美国强生公司(Johnson & Johnson)研制的第一个药物洗脱支架(Cypher)上市以来,药物洗脱支架得到了广泛应用。2018年,我国经皮冠状动脉介入治疗手术为85.85万例,每例手术平均植入1.47支冠脉支架,冠脉支架市场规模达到114.68亿元,且每年以10%~15%的增速增长。

2.1.3 可降解金属支架

可降解支架能对狭窄的血管壁提供暂时性的扩张和支撑,并在血管功能逐渐恢复后降解,有望解决传统支架植入后长期异物排斥的不良刺激,有效防止支架内再狭窄和血栓产生,可在同一病变处进行多次介入治疗,而不会产生支架重叠等问题。

可降解金属支架主要有镁合金支架、铁合金支架和锌合金支架3类,均处于研制阶段,尚未获得市场准入。可降解金属支架机械性能和显影性能优异,但降解速度控制较难,且金属离子可能会带来一定的副作用。

镁合金支架植入体内后,镁离子可被人体体液完全降解,降解期4个月左右。Mario等研究表明,由于镁离子本身的抗微血管堵塞机制,可降解镁支架可有效防止术后血管再狭窄的发生。镁合金在体内的降解方式主要为均匀腐蚀和点蚀,在体内可提供更长的支撑时间,而且可以通过表面改性控制降解速度,以满足不同的临床需求。

2005年,Zartner等成功用Φ3×10mm可降解镁支架治愈了一名早产女婴的左肺动脉堵塞,支架在5个月内完全降解;2013年德国百特力公司(Biotronic)在Lancet发表了对紫杉醇药物涂层可降解镁合金支架WE43的疗效评估,50名患者、63处冠状动脉病变的10年随访结果表明,仅发生2例支架内血栓,靶血管再次重建率达42%,支架完全吸收需3年。目前,该司新一代DREAMS 2.0采用西莫罗司药物涂层,表面带有7μm厚的可吸收聚乳酸,临床前试验表明其炎症反应更轻,内皮化速度更快,目前尚在临床研究阶段。

铁合金支架植入体内后,铁离子可参与造血而吸收,降解期为6个月左右。大连理工大学王伟强对提高可降解铁合金的降解速度展开了研究,结果表明由电铸方法制备的Fe—10锌(Zn)合金的降解速率可达纯铁的2倍。2019年1月先健科技(深圳)有限公司完成了所有45例可降解铁基合金支架首次人体植入试验的入组,如6个月的随访结果可以接受,即可开展大规模临床试验。

锌合金支架植入体内后分解产生锌离子,降解期为24个月左右。西安爱德万思医疗科技有限公司所研制的可降解锌合金冠脉支架已完成前期结构设计和工艺研究,动物试验表明支架性能可满足临床要求。

2.1.4 覆膜支架

覆膜支架通常是在镍钛合金等金属支架的表面覆盖PTFE、聚酯(PET)、尼龙(Nylon)、Dacron或真丝织物等,从而使得支架既保留金属支架的功能,又具有膜性材料的特性,常用于治疗主动脉狭窄等疾病。国外厂商主要有美国美敦力公司(Medtronic Inc.)、德国JOTEC、美国库克公司(COOK)等,国内厂商主要有心脉医疗、先健科技、有研医疗等。

2.1.5 其他金属植入物

以金属材料为器械主体的血管植入物还有封堵器、静脉滤器、弹簧圈、远端保护器、栓塞器械等。

封堵器用于治疗房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭等先天性心脏病,通常是以镍钛记忆合金制作成网盘状,外覆医用聚酯膜。 静脉滤器用于捕获静脉中脱落的血栓,防止致死性动脉栓塞的发生,通常以镍钛记忆合金或不锈钢加工制作成伞状或篮状。弹簧圈可用于栓塞治疗颅内动脉瘤,通常用铂钨合金丝绕制成三维型弹簧。

远端保护器是介入治疗前放于狭窄部位远端,用于阻止脱落斑块通过,避免栓塞的发生。通常保护伞伞架的材料为镍钛合金,滤膜的材料为聚氨酯,输送和回收鞘管材料为304不锈钢和嵌段聚醚酰胺树脂(PEBAX)等。

更多植入介入等材料研究进展及设计要点,尽在2022年上海医疗器械展会Medtec China同期“第六届医疗器械设计论坛”及“第八届植入介入医疗器械中国峰会”中,权威高校及科研机构、顶尖医院科室主任、头部企业研发负责人等,从生产商及临床等多方面深度剖析行业现状、讲解领先技术、探讨行业趋势。

2.2 非金属植入材料

非金属植入材料可用于制作可降解高分子支架、人工血管、人工心脏瓣膜等医疗器械,而组织工程材料则是非金属植入材料的重要组成部分。

2.2.1 可降解高分子支架

与可降解金属支架相比,高分子支架降解具有速度控制较易、支架柔顺性较好等优势,但径向支撑力偏弱,在植入早期和晚期支架回弹较多,且有一定的炎性反应。

可降解血管材料有聚乳酸、聚氨酯、乳酸-己内酯共聚物等,其中聚乳酸应用较多,聚乳酸可降解支架降解物为二氧化碳(CO2)和水(H2O),左旋聚乳酸(PLLA)降解周期在2~3.5年,外消旋聚乳酸(PDLLA)降解周期约在0.5~1年。目前可吸收血管支架主要用于冠脉病变,在外周血管的应用还处于研制阶段。

1998年开始,日本Igaki—Tamai聚乳酸支架(无药物涂层)率先被用于临床试验,对50名患者进行长期随访结果表明,3年支架完全降解,10年支架完全吸收、心源性死亡率仅为2%、靶病变再治疗发生率28%;2011年和2015年美国雅培公司可降解支架Absorb BVS、美国Elixir公司的DESolve支架先后取得CE证书,2016年7月全球首个能完全被人体吸收的血管支架——雅培Absorb GT1 可降解冠脉支架系统获得美国FDA批准上市。2017年3月,在美国心脏病学会年会上发布了ABSORB III 研究2年随访结果:与使用药物洗脱金属金属支架的患者相比,依维莫司洗脱完全可降解支架(BVS)的患者主要不良心血管事件增加。2017年9月雅培宣布由于销量太少,停止销售可降解支架Absorb BVS,转而开发新一代产品。这从侧面说明,可降解支架受机械性能、支架厚度、降解速率、炎症反应、药物洗脱速度、术后治疗方案等因素限制,需要进一步研究。

在雅培停售可吸收支架近一年半后,2019年2月乐普医疗的生物可吸收冠状动脉洗脱支架获准上市,支架基体材料为左旋聚乳酸(PLLA),药物为雷帕霉素,涂层材料为外消旋聚乳酸(PDLLA)。

印度生命科学公司(Meril)的MeRe多聚乳酸可降解支架带有一层Merilimus药物,支架厚度仅为100μm;美国Reva Medical公司研制的Reva多聚碘化酪氨酸烷基碳酸酯支架已完成临床试验,为解决靶病变血运重建率增加的问题,研制的第二代ReZolve支架表面带有抗增殖药物雷帕霉素,并改善了材料和结构设计。Biotronic公司的Dreams、上海微特公司的Xinsorb等均已进入临床研究阶段。

2.2.2 人工血管

制备人工血管的材料主要有涤纶、膨体聚四氟乙烯、聚己内酯、聚氨酯等材质,涤纶人工血管具有优异的可缝合性,较好的顺应性,但组织相容性、抗凝血性和抗血液渗透性差;聚四氟乙烯人工血管具有优异的组织相容性、抗凝血性和抗血液渗透性,以及较好的可缝合性;聚己内酯具有优异的韧性,较好的生物相容性和生物降解性能,但力学性能和亲水性较差;聚氨酯人工血管具有优异的顺应性、组织相容性、抗凝血性和抗血液渗透性,但可缝合性差。3层结构聚氨酯人工血管将致密的聚氨酯内膜、涤纶纤维中层以及多空的聚氨酯外膜相结合,有效的规避了单独材质的缺陷。

蚕丝人工血管具有优异的组织相容性和可缝合性,以及较好的顺应性和抗凝血性,但抗血液渗透性差。至于肝素化人工血管,肝素与高分子人工血管材料基体主要有3种不同的结合方式,一是肝素以离子键结合,可以维持肝素分子的天然构象,抗凝效果好,但结合不稳定,肝素释放速度较快;二是肝素以共价键结合,虽然结合稳定,抗凝作用期长,但肝素构象容易发生改变;三是肝素与高分子材料共混,具有加工便捷的优点,但肝素容易流失,抗凝作用期短。组织工程人工血管和3D打印人工血管是目前所关注的重点。

2.2.3 人工心脏瓣膜

有机械瓣、生物瓣和介入瓣之分,所用材料涉及涤纶、硅橡胶、聚氨酯、钛合金、镍钛合金、动物源材料(猪主动脉瓣和牛心包片)等,具有更好的抗凝血抗感染性能的组织工程瓣膜还正在研制中,尚未在临床中使用。

2.2.4 组织工程材料

组织工程材料是用于改善和修复人体组织器官损伤和功能的生物活性材料,涉及细胞生物学、免疫学和材料学等多种学科。通常是在体外先将从机体获取的种子细胞进行培养,再种植在支架材料上形成细胞—支架复合材料,将其植入体内以实现预期修复功能。1986年,Weinberg等用牛血管内皮细胞、成纤维细胞等混合接种于表面包裹有胶原蛋白的涤纶管内,首次构建了组织工程血管,因其优异的生物相容性、可塑性、无异物反应和血栓形成等受到青睐。组织工程材料代表着血管植入生物医用材料的发展方向。

血管植入生物医用材料的前沿方向 近二十年来,全球血管植入生物医用材料产业迅速发展,产业规模不断提高。以冠心病介入治疗为例,2011年全球市场总额为158.2亿美元,2018年达251.8亿美元,年复合增长率为6.8%。我国也加大了对血管植入材料研发的支持力度,科技部自2016年以来,启动了4轮“生物医用材料研发与组织器官修复替代”重点专项,以新型心血管系统材料、植入器械为重点,共部署国拨经费9亿元。在国家政策支持和市场引导下,我国的血管植入生物医用材料的研究开发紧跟国际前沿,逐步缩短了与世界先进水平的差距。当前血管植入生物医用材料的研究重点是在确保安全有效的前提下,探索生物相容性好、功能多样、疗效持久的生物医用材料。

3.1 材料优化

材料是器械的基础,开发接近人体组织性能的功能材料和智能材料是血管植入生物医用材料的重要研发方向,探索新的材料体系、优化现有合金成分、改变材料晶态、构建复合材料是进行材料优化的重要途径。

3.2 表面优化

借助于表面改性来提高材料的生物相容性、组织相容性和耐磨耐蚀性是提升血管植入材料性能的重要方法,如可以通过表面接枝、等离子体处理、纳米涂层等方法进行表面功能修饰,提升器械的生物相容性、亲水性和细胞粘附性能,改善药物缓释功能。

3.3 设计优化

借助于有限元分析,以及患者病理大数据分析,在设计阶段对血管植入物进行结构模拟和流体模拟,并结合体外实验模拟验证,筛选出材料参数和结构参数,从而有效的缩短研发周期和研发成本。

3.4 制造优化

随着技术的不断进步,3D打印等新的制造方式也涌现出来,为医疗器械的制造提供了新的可能。3D打印制备技术因实现个性化定制、快速成型、可打印复杂结构等优势而应用于医疗器械研发,该技术不仅能够实现植入物与患者病变部位的精确匹配,还能够通过调整植入物的孔径和孔隙率等微观结构而调控细胞的排布,促进细胞的成活和增殖,从而获得满意的疗效。

3.5 功能优化

血管植入材料的发展逐步走向仿生智能化、个性化、精准化和功能集成化,如动态结构可调的类细胞外基质高分子支架、可实现精准治疗的高分子纳米药物支架等。未来将目标组织工程技术,将支架与干细胞,靶向内皮修复等技术相结合,制备新型仿生血管植入材料,赋予材料更接近人体的性能、结构和功能,从而进一步激发人体的自我恢复能力,修复和重建损伤的组织器官。

血管植入生物医用材料涉及学科非常广泛,包括材料学、材料加工学、细胞生物学、临床医学等,其前沿方向是通过整合不同领域的技术,对材料、表面、设计、制造和功能进行持续优化,研发功能更先进、覆盖面更宽广、适应性更精准、疗效更确切的新型血管植入生物医用材料。

结语

从血管植入生物医用材料的发展历程来看,尽管人们不断取得新的突破,但与理想的组织工程材料仍有相当的距离。在持续提升血管植入器械安全性和有效性的技术创新征程中,我们将一直在路上,向着更高的目标迈进。

来源:
缪卫东
1.有研科技集团有限公司
2.有研新材料股份有限公司

来源:新材料产业