中国国际医疗器械设计与制造技术展览会(Medtec China)2021

专注于为医疗器械研发与生产服务

2022年8月31-9月2日 | 上海世博展览馆1&2号馆

 

高端医用亲水涂层或成国际医疗器械展览会焦点,一文覆盖骨科、介入器械表面涂层研究进展

2022-07-14

医用涂层是指在织物表面均匀地涂布一层(或多层)高分子化合物,通过黏合作用在织物表面形成一层或多层薄膜的整理加工技术。医用亲水涂层产业是生知识密集型、资金密集型产业。作为关系到人类生命健康的战略性新兴产业,在庞大而稳定的市场需求下,全球医用亲水涂层产业长期以来一直保持着良好的增长势头。2017-2021年销量的复合增长率是5.61%左右,在2021年全球医用亲水涂层产值达到4.07亿美元。医用亲水涂层产品主要有以下几种应用:导管、支架输送系统、导丝和其他产品。其中,导管占比最大,在2021年,销量市场占比达到了63%。导丝是具有较高附加值的高端医用亲水涂层领域,占比约为20%。

目前,发展高端医用亲水涂层成为行业的趋势,同时国际医疗器械展览会Medtec China也将特邀高校的嘉宾来现场讲解医用功能性涂层在医疗器械中的应用。综上,本文就将分享骨科以及介入器械表面涂层最新技术及研究进展。

骨科抗菌涂层:

人口老年化速度增长加剧骨科就医压力,据统计,中国每年仅骨折内植物应用案例就超过500万例,而内植物感染是术后严重并发症之一,难以预防。虽然手术前,医生做了各种预防细菌污染的手术准备,但术后感染仍旧不能避免。为减少术后感染的发生,近几十年来,人们在无菌技术、无菌环境及手术期预防性应用抗生素方面的研究取得重大进展,抗菌内植物材料成为减少术后感染的有效手段被应用于医疗领域。

由于医学需求,内植物表面通常需要有一定的特性,但这些会导致生物材料表面发展相关感染。因此,对内植物表面进行涂层修饰提高其表面的抗菌性成为研究热点。

抗菌涂层是指以内植物材料为基体,通过喷涂、溶胶-凝胶、复合镀、离子注入、磁控溅射等工艺将具有抗菌功能的各种材料涂覆在基体上。由于抗菌涂层随着应用会逐渐被磨耗,无法维持长期的抗菌功效,所以如何增强抗菌涂层与基体的结合力,并获得良好的抗菌性、生物相容性、高耐磨性、持久性是目前研究的关键问题。


根据涂层组成可将其分为抗生素类涂层、非抗生素类有机抗菌剂涂层、无机抗菌剂类涂层、抗黏附性涂层和抗菌生物活性聚合物涂层。

1.抗黏附性涂层

抗黏附性涂层可通过改变植入体表面的粗糙度、亲水性、电导率等特性来改变细菌在植入体表面的黏附数量和繁殖,从而达到抗菌目的。

表面改性抗黏附性涂层是相对简单和经济的方式,通过植入体表面性能消除细菌附着,如紫外光照射处理使钛植入体的骨传导能力和抗菌性能提高等。实验证明,植入体的表面改性可提高植入体抗菌,也是抗菌涂层一个新的研究方向。

2.聚合物涂层

聚合物钛合金涂层可显著降低金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的附着力,拥有良好的抗菌能力且提高了生物活性分子。这些涂层是通过阻隔细菌在内植物的黏附、防止生物膜的形成来达到抗菌效果。

生物活性分子,如脱乙酰壳聚糖和透明质酸具有抗细菌黏附和杀菌能力。脱乙酰壳聚糖具有生物相容性、生物降解、生理惰性、抗菌性、抑真菌等多种性能,具有广泛的抗菌性,被应用于人工骨组织、伤口敷料、组织工程支架等。当脱乙酰壳聚糖被结合到钛合金,可促进骨细胞的附着和生长,且比磷酸钙和其它涂层相比,壳聚糖具有更好的促进骨整合作用;脱乙酰壳聚糖还可以对纳米粒子表面进行修饰,提高其抗菌性能、降低细胞毒性;混合磷酸钙/壳聚糖钛合金涂层中,壳聚糖可改进磷酸钙涂层性能同时不损害其良好的黏合强度,该涂层已被证实可为局部骨髓基质细胞增殖和成骨细胞分化提供一个良好的接触面,壳聚糖等生物活性聚合物涂层的抗菌性能已被广泛认知,具体性能需要进一步详细研究。聚合物涂层具有很高的研究价值,但其在体内的作用机理及过程需要进一步深入研究。

3.抗生素类抗菌涂层

抗生素类涂层是抗菌材料的早期研究方向,具备抗菌作用快、持续时间长、毒性小等优点。常见由于抗菌涂层的抗生素有庆大霉素、头孢菌素、米诺环素、羧苄青霉素、阿莫西林、妥布霉素和万古霉素等,但其在临床应用中仍面临许多难题:如何选择细菌敏感性强的抗生素负载到内植物表面,如何使其具备较长的抗生素有效缓释时间,如何防止其释放抗生素的浓度低于最低抑菌浓度等。

4.非抗生素类有机抗菌剂涂层

非抗生素类有机抗菌涂层相比于抗生素类抗菌涂层,耐药风险低(如洗必泰、氯二甲酚、聚六亚甲基双胍),可应用于体内相对更长的周期。同样的,非抗生素类有机抗菌剂涂层也需要考虑适合涂层材料做载体,满足临床应用中需要的载药量和释放方式。

若您想了解更多有关人工关节等骨科相关的热点话题,加入国际医疗器械展览会Medtec China,来自北京大学等高校的嘉宾将讲解金属植介入器械产品中的医工结合。议题覆盖金属骨科植入物的材料选择、产品设计与生物学评价、金属心血管介入器械的材料选择、产品设计与生物学评价等。

5.无机抗菌剂类涂层

无机抗菌剂类涂层具有抗菌能力强、有良好的生物相容性和稳定性等优点,可广泛应用于医疗器械。无机抗菌剂类涂层有银、铜、锌、氯、氟等,他们可通过阳极氧化或等离子浸入等方式载入,依靠释放的离子破坏细菌细胞膜、抑制新陈代谢抗菌。银在各种不同的无机杀菌剂中是最为熟知的,具有诸多抗菌优点:抗菌范围广,低浓度的银即可抑制革兰阳/阴性杆菌和某些耐药菌;银可抑制细菌附着到植入体生物材料表面且不影响骨细胞和上皮细胞的活性;银的抗菌效果相对持久且不易产生耐药性;银作为涂层具有良好的生物相容性,无遗传、细胞毒性;银涂层相对稳定,可通过多种技术制备;银可作为添加剂加入多种生物材料提高其使用性能;银的抗菌能力可通过其它条件加强等。

生物材料相关感染案例的出现,使人们认识的抗菌材料的重要性,推动新型抗菌内植物和抗菌涂层的研发,目前关注重点是具有高效控释能力的抗菌剂涂层,但由于抗菌涂层只能防止因手术污染所致的术后早期感染。制备高运载量抗菌剂且长期可控释的内植物涂层,是未来抗菌涂层的研究方向之一,对预防生物材料相关感染有重要意义。

介入支架涂层:

2000年问世的药物洗脱支架(DES)成功解决了既往裸金属支架(BMS)再狭窄的问题,成为冠心病介入治疗史上的里程碑式进展之一。传统DES表面涂覆永久聚合物涂层,可导致血管壁慢性炎症,成为晚期支架血栓(ST)的重要诱因。随后开发的可降解聚合物涂层支架通常采用聚乳酸作为载药涂层,药物完全释放后该涂层可在6~10个月后完全降解,最大程度上减轻涂层对血管壁的影响,降低晚期支架血栓的风险。

但目前DES的发展已进入瓶颈期,无论是对支架平台、支架涂层还是抗增殖药物的改良对支架疗效的影响均已较小,在各种支架疗效相当的情况下改善支架的安全性无疑是很好的选择。在这一点上支架厂家做了很多尝试,无聚合物涂层技术、非对称涂层、表面刻槽技术、eG™技术、Ti-O膜,无不显示了支架厂家的创新能力。

近年来镁合金在可降解心血管支架领域成为研究热点。研究发现,镁合金血管支架目前存在的关键问题是在人体内的降解速率过快,导致支架过早地丧失力学支撑作用。为减缓镁合金血管支架的降解速率,国内外学者开展了大量针对性研究,主要集中在通过表面改性,提高生物医用镁合金的耐蚀性,从而减小其降解速率。如通过各种手段在镁合金表面制备氧化钛、聚乳酸、PLGA、PCL、氟化镁等具有良好生物相容性的防护涂层,较好地改善了镁合金的降解行为。钛合金、镁合金等合金因具有良好的力学性能和生物相容性,被越来越多地应用于生物医用材料及器件的研制。而生物医用镁合金材料可在人体内被降解吸收。

1.无聚合物涂层技术

为控释药物,传统DES的载药涂层材料采用可高分子聚合物材料,这些涂层材料可刺激支架及其邻近节段动脉血管发生持续性的氧化应激和炎性高敏反应,从而可能对支架的内皮化进程和血管内皮功能造成损伤,并可导致晚期支架贴壁不良的发生。这些因素都可能是DES晚期、特别是极晚期支架内血栓的易感因素。无聚合物涂层技术进一步保证了安全性,避免了无效异物的引入,利于晚期血管内皮化,降低血栓发生概率。例如Zilver PTX外周药物洗脱支架。


2.非对称涂层技术

既往研究中,DES与BMS植入后第一年内总的血栓发生率的差异无统计学差异,但在1年以后DES的极晚期支架血栓发生率较BMS显著增加,这可能与传统DES载药涂层的设计有关①传统DES的载药涂层为对称性设计,即在支架的血管壁侧和血管腔内侧均有药物涂层。从支架壁侧涂层中逐步释放的抗增殖药物可抑制血管壁内平滑肌细胞的过度增殖,从而显著降低支架内再狭窄的发生率;然而从血管腔内侧涂层中逐步释放的抗增殖药物不仅缺乏有益的生物学效应,反而抑制支架内皮化进程并损伤支架及其邻近节段的血管内皮功能。②传统DES的载药涂层材料均为生物不可降解性聚合物,即使在其所载药物完全释放后仍持续存在。这些因素都可能是DES晚期、特别是极晚期支架内血栓的易感因素。因此,对涂层设计的改进有可能克服传统DES的固有缺陷。

新型非对称、可降解涂层DES的涂层设计为非对称性,即仅在支架的血管壁侧涂布载有抗增殖药物的可降解聚合物涂层,血管腔内侧无药物涂层,这可避免血管腔内侧药物释放后所致的内皮毒性作用。

3. 表面刻槽技术

与传统药物洗脱支架不同的是,表面刻槽的涂层技术具有更低的药物量和聚合物量,即药物涂层仅存储于支架外表面的凹槽内,支架扩张后药物仅向血管壁释放,且药物释放速度得到聚合物的有效控制,达到更小的药物量在血管内维持较长时间有效治疗浓度的效果。例如Firehawk®冠脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统。




4. eG™技术

具有生物可降解的药物涂层及电子嫁接技术(electrografting,eG™)惰性涂层技术,解决常规支架经过压握或扩张后的涂层破裂问题,减少因涂层龟裂造成的内皮化延迟,确保产品的有效性及远期安全性。临床研究表明,在生物可降解涂层降解后,eG™可以促进支架植入后再内皮化的过程。例如BuMA™药物洗脱支架。


国际医疗器械展览会Medtec China已经从2012年开始连续举办了7届植入介入医疗器械峰会,会议围绕骨科植入物、心血管介入产品,探讨其法规政策、市场趋势、研发与设计与材料创新等内容,为医疗器械制造商、材料供应商及服务商等提供国内外的经验借鉴。今年作为同期“植入介入医疗器械峰会”的第八个年头,会议内容再次升级,高校、医院、企业的嘉宾讲从材料、临床需求、产品研发等多维度剖析植入介入现状及发展。点击快速预登记。

5.Ti-O膜

近年来,中国科学家发现了n型号半导体、金红石结构的氧化钛(Ti-O)对吸附纤维蛋白原的构想变化和血小板的酶激活具有显著的抑制作用,所制备的氧化钛薄膜具有促进内皮细胞生长和血管内膜修复的功能。同时该涂层的设计基于“早期抗狭窄、晚期抗血栓”的时序功能图层,早期可降解聚合物药物涂层可有效抑制狭窄的发生,后期药物涂层释放完毕后氧化钛膜可促进血管内膜的修复。同时由于氧化钛膜具有长期的抗凝血功效,可有效抑制支架内晚期血栓的发生。例如Helios药物支架。

表面涂层之所以能够有效降低镁合金的降解速率,其根本原因是在镁合金表面形成耐腐蚀层,从而阻断镁基体与腐蚀环境的直接接触。各种涂层材料中,无机涂层是镁合金表面改性选用较多的材料,如TiO2、ZrO2、ZnO等,均能在一定程度上改善镁合金的耐蚀性,减缓镁合金基体的降解速率。其中,氧化钛涂层作为一种无机惰性涂层,可以有效阻止金属离子的释放,起到良好的腐蚀保护作用。除此之外,氧化钛涂层具有优良的抗凝血性,作为镁合金血管支架的表面涂层显示了较好的应用前景。有研究者采用磁控溅射工艺在生物镁合金上制备出氧化钛涂层,证实了该涂层可显著降低镁合金的降解速率。

研究方法及结果:

镁合金血管支架(合金成分为Mg–2Zn–0.46Y–0.5Nd)在电压为10 V,电流为0.2 A条件下电解抛光5 min,之后在无水乙醇中超声清洗5 min,自然干燥。在容积为28 mL的聚四氟乙烯内胆中加入15 mL无水乙醇作为溶剂,用微量移液器滴入少量质量分数为40%的氢氟酸(HF),然后加入0.5 mL钛酸四丁酯(TBOT)作为溶剂热反应产生二氧化钛的前驱体,将混合溶液磁力搅拌10 min后添加0.25 mL氟化铵水溶液(NH4F),继续磁力搅拌10 min。将准备好的的镁合金血管支架置于反应溶液中,以一定倾斜角度靠于容器内壁。最后将密闭的聚四氟乙烯内胆放入不锈钢反应釜内,在电热鼓风干燥箱内加热至反应温度,反应4 ~10 h,溶液中的前驱体在高温高压下水解生成二氧化钛,并在血管支架的表面形成涂层。将血管支架取出,在去离子水中超声清洗数次,以去除其表面附着的多余反应产物。

研究表明,锐钛矿氧化钛晶体中各晶面的表面自由能不同,(110)、(001)、(010)、(101)等晶面的表面自由能分别为1.09 J / m2、0.90 J / m2、0.53 J / m2和0.44 J / m2。根据Wulff理论,表面自由能较高的晶面,在晶体自然生长中不会被暴露;而表面自由能较低的晶面,最终会暴露出来。故锐钛矿晶体的暴露面一般为表面自由能较低的(101)晶面。本课题的氧化钛晶体中(101)晶面所占的比例很小,片状微纳米结构是氧化钛晶体在发育过程中沿着和晶向优先生长所得到的,这种晶体生长模式与F-离子的作用存在密切关系。在锐钛矿晶体最初生长过程中,如果有一定数量的F-离子吸附在(001)晶面上,就会大大限制氧化钛晶体沿c轴即方向的生长。YANG H G等基于第一性原理,对各种离子吸附情况下锐钛矿(001)和(101)晶面表面能进行了计算,结果表明吸附F-离子后,(001)面表面能显著低于吸附F-离子的(101)表面自由能,这种情况下(101)面的生长受到限制,从而使晶体发育完成后最终的暴露面为(001)面,故F-离子的存在使得所获得的涂层是由(001)面外露的锐钛矿晶体构成。图8为160℃,10 h,0.25 mL / HF(40 wt.%) , 0.25 mL / NH4F(0.2 M)条件下,氧化钛涂层表面EDS能谱图,F元素的存在证实了氧化钛涂层形成过程中F-离子的吸附作用。
优化血管支架的涂层方法:
(1) 针对生物医用镁合金面临的问题,选用无水乙醇作溶剂,在较低的反应温度下,通过溶剂热法在镁合金血管支架表面合成了锐钛矿氧化钛微纳米结构涂层。
(2) 通过改变溶剂热反应条件,可实现镁合金血管支架表面氧化钛涂层的微观形貌调控。反应时间、反应温度、氢氟酸含量及F-离子浓度的变化直接影响了涂层的致密度、表面粗糙度及微纳米结构的排列。
(3) 反应条件为160℃,10 h , 0.25 mL / HF(40 wt.%), 0.25 mL / NH4F(0.2 M)时,可获得均匀致密,呈片状规整排列的微纳米结构氧化钛涂层,表面粗糙度为350.7 nm。

来源:
医用抗菌涂层在植入体感染的应用
新型涂层显著改善镁合金血管支架疗效
【前沿技术】介入支架涂层技术进展